刘尧 彭方兴

摘要：结直肠癌是全球常见的消化系统恶性肿瘤之一，不仅恶性程度高，而且发病率与死亡率逐年上升。TNF-α可在多种病理状态下过量分泌，其在促进结直肠癌的发生和发展中具体重要的作用，日益受到国内外学者的关注。本文主要就TNF-α在结直肠癌中的表达、与肿瘤微环境以及临床特征的关系作一综述，旨在为早期预防及治疗结直肠癌提供参考。

关键词：结直肠癌;TNF-α;临床特征;肿瘤微环境

Abstract：Colorectal cancer is one of the most common malignant tumors of the digestive system in the world. Not only is the degree of malignancy high， but the morbidity and mortality are increasing year by year. TNF-α can be excessively secreted in a variety of pathological conditions， and its specific and important role in promoting the occurrence and development of colorectal cancer is increasingly concerned by scholars at home and abroad. This article mainly reviews the expression of TNF-α in colorectal cancer， its relationship with tumor microenvironment and clinical characteristics， and aims to provide a reference for early prevention and treatment of colorectal cancer.

Key words：Colorectal cancer;TNF-α;Clinical features;Tumor microenvironment

目前，结直肠癌（colorectal cancer，CRC）已成为世界上最常见的消化系统癌症类型，是导致癌症相关死亡的重大原因，在中国和其他亚洲国家更为普遍。据估计，2018年全球范围内CRC新发病例超过180万例，死亡人数为88.1万人[1]。对于晚期CRC患者，尤其是有转移的患者，5年生存率仅为12%[2]。CRC是一个多步骤的肿瘤进展，涉及多种癌基因或肿瘤抑制因子，目前对于CRC的发生发展机制仍处于探索阶段。肿瘤坏死因子-α（TNF-α）是由157个氨基酸构成的可溶性多肽链，形式可以为二聚体、三聚体或五聚物。TNF-α作为一种重要的炎症介质，在刺激激活炎症细胞及免疫细胞、维持细胞内外稳态、促进肿瘤发生进展等方面都起到关键作用。近年来，TNF-α与CRC发生发展的关系令人广泛关注，TNF-α在参与CRC过程中扮演重要角色，可作为CRC临床预后的重要指标，同时也是肿瘤免疫与生物治疗的靶点。尽管当前围绕CRC发病机制以及药物治疗展开的临床研究较多，但关于TNF-α在CRC中的作用很少有此方面的综述性报道。现就TNF-α在CRC中的作用及其研究进展作一综述。

1 CRC中两种不同形式的TNF-α

TNF-a与其膜表面受体肿瘤坏死因子受体（tumor necrosis factor receptor，TNFR）的结合对CRC生物學功能至关重要。TNF-α有膜结合型TNF-α（tmTNF-α）和分泌型TNF-α（solTNF-α）2种生物活性形式以及肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体（TRAIL）TNFR1和TNFR2两种表面受体。TNFR1可与solTNF或tmTNF结合而被激活，且优先与solTNF结合;而TNFR2优先被tmTNF激活。TNF-α是CRC中最具特征性的细胞因子之一，可能是由于其受体TNFR1和TNFR2在肠上皮细胞中大量存在。TNF-α通过与其受体TNFR1和TNFR2结合，诱导死亡诱导信号复合物的形成，激活凋亡级联反应[3]。TNFR1含有死亡结构域（DD），而TNFR2缺乏DD，仅表达于免疫细胞和内皮细胞。研究证明TNF-α主要通过与TNFR1而不是TNF-R2结合来促进细胞凋亡[4]。

2 TNF-α介导的信号转导与CRC

TNF-α主要通过与TNFR1而不是TNF-R2结合来促进CRC细胞凋亡的原因是含有DD。DD会形成一个结构，需要促进与TNFR相关死亡结构域蛋白（TRADD）的DD的相互作用。这会诱导如TNFR相关因子（TRAF）、受体相互作用的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1（RIPK1）和Fas相关蛋白与死亡结构域（FADD）向受体复合体募集[5]，从而激活下游信号途径，其中最主要是NF-κB途径。在非活性状态下，NF-κB与抑制亚单位IκB结合。通过TNF信号激活后，TRAF2和受体相互作用蛋白激酶（RIP）激活NF-κB激酶（IKK）的抑制剂，进而磷酸化并从NF-κB复合物中释放IκB。激活的NF-κB随后被转移到细胞核并刺激基因转录[6]。NF-κB的激活以及TNF-α对MAPK途径的激活可能因细胞类型的不同而产生不同的影响。TNF-α激活的NF-κB信号传导通路参与CRC侵袭和转移的调节过程，而多项研究显示CRC中NF-κB信号被激活，可引起cyclinD1和Bcl-2表达升高，加速CRC转移[7]。TNF-α可激活ROS/HIF-1α途径，致使HIF-1α结合FoxM1缺氧反应原件HRE部位，促进FoxM1过表达，从而促进CRC侵袭、迁移[8]。CRC细胞系中，TNF-α与TNFR2的Te结合可通过AKT的磷酸化激活PI3K/AKT信号通路，从而导致细胞增殖。此外，TNF-a-TNFR2结合并不增强MAPK/ERK信号，ERK失活证实了这一点[9]。目前TNF-α-308 G>A单核苷酸多态性之间的关系和CRC的临床特征是很少研究。因此，从群体遗传学的角度，更大规模的前瞻性流行病学研究有必要阐明TNF-α-308 G>A单核苷酸多态性在CRC病因中的作用。

3 TNF-α与CRC的相关性

众所周知，炎症是结直肠癌进展的固有部分。TNF-α能引起坏死和炎症并促进癌症的有效细胞因子、趋化因子、结肠内皮细胞中的粘附分子产生。研究发现，TNF-α是炎症与CRC紧密联系的催化剂，通过激活肿瘤癌基因，导致细胞DNA直接或间接损伤，从而促进CRC转移，晚期CRC中的血浆和肿瘤组织中，TNF-α的表达水平均显著升高[10]。TNF-α除了能够在体内外直接杀伤CRC细胞，还可通过维持CRC患者肠道干细胞存活，诱导肿瘤相关成纤维细胞（carcinoma-associated fibroblasts，CAFs）的聚集，增强肿瘤相关中性粒细胞（tumor-associated neutrophils，TANs）的黏附、游走和脱颗粒，提高骨髓来源的抑制性细胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSCs）免疫趋化作用，加快肿瘤相关巨噬细胞（tumour-associated macrophages，TAMs）增生、成熟和活化、以及促进血管内皮生长因子（VEGF）分泌，进一步引起肿瘤细胞的浸润和播撒。

3.1肠道干细胞  正常人体结肠组织的上皮细胞是不断更新的，依靠快速增殖分化的肠道干细胞维持上皮细胞的稳态再生和修复，其本质是结肠黏膜腺体基底部的隐窝细胞[11]。肿瘤干细胞是存在于恶性肿瘤细胞中一群为数极少却具有抗放化疗特性、能够自我更新、无限增殖、多向分化潜能的细胞亚群，是造成肿瘤复发转移的首要原因之一[12，13]。目前，TNF-α已经被证实能够通过激活外源性细胞凋亡途径诱导细胞凋亡。研究表明[14]，TNF-α联合慢性暴露TGF-β可诱导肿瘤干细胞特征，高增殖状态的肿瘤干细胞增加了在DNA复制阶段突变的可能。在肿瘤肺转移的情况下，CRC细胞首先侵犯体循环系统，然后浸润扩散至肺实质，而CRC细胞浸润其他组织器官的能力目前有待进一步临床试验明确。循环肿瘤细胞定植于远处器官的能力是肿瘤转移过程中的重要限制因素。大多数在循环系统中存活并浸润到远处器官的肿瘤细胞会死亡，可能与先天和获得性免疫系统识别、记忆以及杀伤肿瘤有关，而逃离免疫系统的肿瘤细胞即可发生转移[15]。但并不是所有扩散到远处的癌细胞均有完成增殖分化的能力，通常在恢复增殖能力之前，它们会在远处器官潜伏数月到数年。

3.2 CAFs  与正常成纤维细胞相比，CAFs细胞通过促进血管生成和癌细胞的转移，参与肿瘤的发生发展。因此，CAFs在肿瘤微环境中是一个重要的细胞群体，它们为癌症的进展提供了适宜环境。CAFs在肿瘤微环境的代谢重构以及耐药性方面有重要的作用，是潜在的肿瘤治疗靶细胞。TNF-α可以促进纤维细胞的大量增殖，促进纤维细胞形成胶原纤维，参与血管的形成，也可刺激单核巨噬细胞合成IL-1等，从而加重炎症。有研究显示细胞自分泌的TNF-α可诱导成纤维细胞分泌蛋白酶，分解间皮表层，为肿瘤细胞的浸润提供了可靠条件，并能通过调控中性粒细胞的基因表达与蛋白形成，促进肿瘤的转移和生长[16]。虽然TNF-α不会在上皮癌细胞中诱导肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor，HGF）的表达，但它在成纤维细胞中却会诱导HGF的表达，而成纤维细胞常常与炎性肿瘤微环境相关。有研究表明，NF-kB通过驱动细胞因子的成纤维细胞表达来维持肿瘤的进展，其中TNF-α既是NF-kB的靶点又是其激活因子[17]。TNF-α通过HGF/MET旁分泌回路将成纤维细胞连接到癌细胞上，从而实现了侵袭性生长计划。谷俊杰等[18]研究发现，将奥沙利铂联合氟尿嘧啶化疗中的CRC细胞与CAFs共培养时，CAFs可以使CRC细胞阻滞在G0或G1期，从而利于CRC细胞修复受损DNA以及帮助CRC细胞准确进行有丝分裂，减少化疗药物对CRC细胞的杀伤，导致耐药。

3.3 TANs  在CRC中，TNF-α可以通过激活TANs，提高TANs的吞噬能力。TNF-α也可刺激单核细胞和巨噬细胞分泌IL-1等淋巴因子，并通过调节MHCⅡ类抗原的表达来促进TANs的吞噬能力。TNF-α启动的TANs显著分泌IL-1b。Caspase-1的激活涉及前IL-1b的处理，生成成熟的IL-1b。在肿瘤微环境的背景下，越来越多的证据表明，尽管TANs最初被认为具有抗肿瘤细胞的防御功能，但中性粒细胞在向肿瘤组织浸润，促进各种类型癌症的生长、侵袭、血管生成和转移等方面发挥了重要作用[19]。高嗜中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）也被证明可以预测CRC肝转移术后较差的预后。Dell'Aquila E等[20]研究表明，高NLR是不可切除的转移性CRC患者接受贝伐珠单抗联合化疗后的不良预后因素。然而目前TANs对CRC患者生存的影响尚不清楚。

3.4 MDSCs  MDSCs因其表观结构的差异，可分为粒细胞样-髓源抑制细胞（G-MDSCs）和单核细胞样-髓源抑制细胞（M-MDSCs）两大亚群，其功能、形态学和表型上分别与中性粒细胞与单核细胞相似，二者通过各自不同的作用途径实现细胞免疫，促进肿瘤的发生发展[21]。TNF-α分泌通过上调Nos2增加MDSCs活性。GM-CSF可直接诱导MDSCs分泌TNF-α。事实上，GM-CSF是一种炎症细胞因子，已被证明是由人类肿瘤细胞和癌症分泌的，有助于MDSCs的发展和抑制活性[22]。研究发现[23]，tmTNF-α通过激活NF-κB和p38 MAPK途径，通过TNFR2诱导MDSCs上CXCR4的表达。TNF-α是调节免疫细胞趋化作用的重要促炎性细胞因子，推测TNFR介导的信号缺失可能影响MDSCs向肿瘤组织的趋化作用。近年来，MDSCs作为的肿瘤患者临床检测的重要指标，通过对MDSCs数量分析，显示人外周血中MDSCs与CRC相关。M-MDSCs的高表达与CRC化疗的敏感度呈负相关。同样，G-MDSCs数量的增多与CRC对化疗的敏感程度亦呈負相关[24]。有关小鼠CRC实验表明，参苓白术散可以明显延长肿瘤小鼠生存期，下调TGF-β1的表达，抑制MDSCs的激活与扩增，最终抑制CRC发生发展[25]。此外，八宝丹和吉西他滨都能有效抑制肿瘤生长，但八宝丹较化疗药相比能明显减少小鼠血液、骨髓及脾脏中MDSCs的含量，通过免疫调控达到抑瘤作用[26]。

3.5 TAMs  TAMs是肿瘤控制中最主要的天然免疫细胞类型，也是TNF-α的主要来源。TAMs也同时表达TNFR1和TNFR2。TNFR2激活巨噬细胞诱导的TNFR2 p38 MAPK-NF-κB通路，还参与了TNF-α诱导的TNFR1与病原体接触后的坏死诱导巨噬细胞死亡[27]。TAMs常作为促肿瘤的分子，促进肿瘤生长和转移，维持血管生成和基质重建，分泌生长因子和免疫抑制细胞因子。当巨噬细胞向经典激活表型极化时，巨噬细胞能够发挥抗肿瘤活性;这包括直接杀死肿瘤细胞，产生促炎细胞因子，增加抗原递呈能力。此外，表达CD40的单核细胞在CD40配体（CD40L）作用于T细胞后可上调主要组织相容性复合体（MHC）Ⅱ类、iNOS和TNF-α[28]。另一方面，TAMs的促肿瘤功能可以简单地分为促进肿瘤细胞生长、介导免疫抑制和促进转移过程。在慢性炎症，TAMs可以创建一个诱变微环境，有利于癌症开始通过转录因子的激活，包括NFkB和STAT3，导致炎症因子分泌，如白介素6（IL-6）、干扰素γ（IFNγ）、TNF-α。这些炎性因子帮助招募和激活内皮细胞，成纤维细胞，通过周围的周生产转化生长因子α（TGF-α）和TNF-α。

3.6 VEGF  肿瘤微环境的细胞成分主要是肿瘤细胞与肿瘤内的血管内皮细胞，其贯穿于肿瘤内血管新生的整个过程，受多种促血管生长因子和血管生成抑制因子的双重调控。CRC血管内皮细胞的迁移与PI3K/AKT和MEK/ERK信号通路有关[29]。TNF-α在介导肿瘤细胞分泌血管内皮生长因子肿瘤血管生成方面发挥重要作用。研究发现，TNF-α刺激癌细胞分泌MMPs使得肿瘤血管生成增多这一机制，受到激动蛋白和环氧酶的调控[30，31]。由于肿瘤血管新生的因素，VEGF表达随着MMPs表达的上调而增加。TNF-α在CRC細胞中对核糖体C端具有修饰作用，可以提高DNA的错配风险，抑制错配修复因子CYC的活性。同时，TNF-α还能够通过抑制CRC细胞的分化，增加CRC的恶性程度，提高癌细胞对血管内皮的黏附能力，增加癌细胞通过淋巴管或血行进行转移的风险[32]。研究发现[33]，PGRN可以通过CRC中的TNFR2/Akt和ERK信号通路促进增殖和血管生成，为PGRN在肿瘤增殖和血管生成中的作用机制提供新的思路。

4 抗TNF-α治疗CRC的潜力

TNF-α可能是调节CRC细胞耐化疗作用的关键因子。它可以直接通过NF-κB激活，或者间接通过诱导IL-6的表达和STAT-3激活来发挥作用。Rao VP等[34]研究发现，小鼠接受抗TNF-α抗体后可改善淋巴细胞促进的小鼠肠道癌变，与未经抗体治疗的小鼠相比，鼠肠道肿瘤浸润显著减少。在CRC治疗中，无论是内在的还是后天的，耐药性的发展都是一个主要的挑战。凋亡细胞死亡信号通路的异常与CRC有关，这有助于癌细胞的存活，是目前治疗方法产生耐药性的主要原因[35]。由于外源性通路可独立激活细胞凋亡，因此靶向TRAIL有望成为CRC治疗的新方向。TRAIL对大多数正常细胞免疫，仅有轻微的细胞毒性，这是一种有吸引力的癌症治疗方法。体外和临床前CRC模型均显示TRAIL可诱导恶性细胞凋亡。然而，在Ⅱ/Ⅲ期临床试验中，包括CRC患者在内的大量癌症患者对TRAIL治疗产生了耐药性[36]。CRC对TRAIL具有耐药性，包括TNFRSF10A和TNFRSF10B的下调和/或功能受损，抑制caspase-8的激活，降低caspase-8的正或活化水平，增加抗凋亡蛋白如BCL2、Bcl-xL和凋亡抑制蛋白的水平[37]。有报道称，自噬通量的激活通过下调CFLAR和上调TNFRSF10B来增强诱导的外源性凋亡，表明BECN1的抑制在抗CRC细胞中恢复了caspase-8水平和TRAIL的凋亡反应[38]。相关研究发现，TNF-α可以促进Th9细胞分化和IL-9生产，过继转移的TNF-α-treated Th9细胞诱发更强的抗肿瘤效果比普通Th9细胞。TNF-α增加T细胞IL-2的表达和Th9细胞的生存和增殖，这可能会延长他们在体内的持久性[39]。此外，肿瘤浸润能力高TNF-α-treated肿瘤特异性Th9细胞也可能导致其抗肿瘤功效。

5总结

TNF-α通过诱导肿瘤干细胞维持其存活，高增殖状态的肿瘤干细胞增加了在DNA复制阶段突变的可能。尽管TNF-α通过激活TANs被认为具有抗肿瘤细胞的防御功能，比起宿主的抗肿瘤反应，更有可能促进肿瘤进展浸润。MDSCs因其表观结构的差异，tmTNF-α可以通过激活MDSCs上CXCR4的表达，作为CRC患者临床检测的重要指标，并且与CRC对化疗的敏感程度密切相关。TAMs作为TNF-α的主要来源之一，通过介导免疫抑制、癌症转录因子的激活，从而促进肿瘤细胞生长。由于肿瘤血管新生的因素，TNF-α通过介导PI3K/AKT和MEK/ERK信号通路，抑制CRC细胞的分化，促进肿瘤增殖和血管生成，增加癌细胞血行转移的风险。

在肿瘤免疫治疗时代，TNF-α活性是一个很有前途的研究方向。TNF-α促进CAFs在肿瘤微环境的代谢重构以及耐药性方面有重要的作用，是潜在的肿瘤治疗靶细胞。在未来的研究中需要进一步认识TNF-α在CRC中的不同作用。也许tmTNF-α可能会作为一个有吸引力的靶点，有助于寻找CRC的靶向药物和基因治疗方法，有望延长癌症患者的生存时间，减轻患者的痛苦。TNF-α的表达受多种细胞因子的激活控制，今后需要更多的研究来解决这些因子与TNF-α之间的相互作用，将会为临床预防及治疗CRC提供有力的理论指导。

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收稿日期：2020-03-18;修回日期：2020-04-02

編辑/成森