吴光华，马姝丽

(郑州大学附属儿童医院药学部，郑州 450053)

孟鲁司特钠是一种白三烯受体拮抗药，可竞争性结合气道中半胱氨酰白三烯1受体(Cysteine leukotriene receptor 1，CysLT1)，拮抗白三烯活性而发挥治疗作用，临床上用于哮喘的预防和长期治疗及变应性鼻炎的治疗[1]。一般情况下，孟鲁司特钠耐受性好，不良反应轻微，常见的不良反应为上呼吸道感染、胃肠不适、变态反应和发热等。近年来，随着孟鲁司特钠临床上的广泛应用，其药品不良反应(adverse drug reaction，ADR)的个案报道也逐渐增多。因此，笔者通过对近年来文献报道的孟鲁司特钠所致ADR进行分析，探讨其ADR特点，以期为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1资料来源 以“孟鲁司特钠” “白三烯受体拮抗剂” “不良反应”为中文关键词，检索万方数据库和中国知网，以“montelukast sodium” “antileukotriene” “adverse reaction”“case report”为英文关键词，检索PubMed数据库。检索时间为1998年2月1日—2018年6月30日。

1.2文献纳入与排除标准

1.2.1纳入标准 ①孟鲁司特钠致ADR的个案报道；②病例报道信息完整；③病例不良反应仅与孟鲁司特钠有关，符合ADR判断标准。

1.2.2排除标准 ①重复报道或综述类文献；②除中、英文外以其他文种发表的文献。

1.3分析项目及数据处理 详细阅读纳入文献，采用回顾性分析方法从患者年龄、性别、用法用量、ADR发生时间、累及系统/器官及临床表现、转归情况等方面对所得资料归纳整理，利用Excel 2010版软件逐一输入上述信息，然后进行统计分析。并依据Naranjo’s 评分量表依次对每个病例进行关联性评价，≥9分：肯定有关；5～8分：很可能有关；1～4分：可能有关；≤0分：可疑。

2 结果

2.1基本情况

2.1.1一般情况 共纳入孟鲁司特钠不良反应报道68篇[2-69]，其中中文24篇，英文44篇，文献筛选流程图见图1。收集病例 82例，其中男45例(54.9%)，女37例(45.1%)。根据《国际疾病分类》(ICD-10)编码分类的婴幼儿期(0～4岁)，少儿期(>4～14岁)，青壮年期(>14～45岁)，中年期(>45～65岁)，老年期(>65岁)。年龄1.5～86岁，平均年龄(36.6±24.0)岁。见表1。

图1 文献筛选流程图

表1 ADR患者性别和年龄分布

Tab.1 Distribution of gender and age in patients with ADR

年龄/岁性别/例男女构成比/%0～4506.1>4～1412622.0>14～45111329.3>45～6581528.0>659314.6合计4537100.0

2.1.2原患疾病 82例患者中原患疾病以哮喘最多，共53例(64.6%)，其次为支气管炎9例(11.0%)，哮喘合并变应性鼻炎9例(11.0%)，变应性鼻炎4例(4.9%)，慢性阻塞性肺疾病(COPD)急性发作2例(2.4%)，咳嗽3例(3.7%)，肺炎1例(1.2%)，变态反应1例(1.2%)。

2.1.3用量与ADR发生时间 82例患者中，19例患者未注明具体用量，1例3.5岁患者给药剂量为5 mg[36]，超出说明书用法用量，其余患者用法用量均符合说明书常规推荐剂量。服用孟鲁司特钠后发生ADR最短时间为用药后30 min，最长时间为用药后3 年。见表2。

表2 孟鲁司特钠ADR出现时间

Tab.2 Distribution of onset time of montelukast sodium-induced ADR

ADR出现时间/ d例数构成比/%0～178.5>1～102834.1>10～30911.0>30～901214.6>90～1801720.7>180911.0合计82100

2.2ADR累及系统/器官和临床表现 孟鲁司特钠ADR累及系统/器官见表3。ADR累及多个器官/系统，所以ADR例次数>涉及患者例数。主要涉及中枢及外周神经系统、心外血管系统、皮肤及其附属器官、肝胆系统、胃肠系统、呼吸系统等。主要表现为睡眠障碍、攻击性行为、行为异常、变应性肉芽肿血管炎(Churg-Strauss syndrome，CSS)、皮疹、肝损伤、腹泻、呼吸困难等。

表3 孟鲁司特钠ADR累及系统/器官及主要临床表现

2.3严重ADR 46例严重ADR，累及中枢及外周神经系统、心外血管系统、肝胆系统、皮肤及其附属器官及泌尿系统。其中心外血管系统占比最多，为67.4%，表现为CSS；其次为肝胆系统损伤，表现为肝损伤。见表4。

表4 严重不良反应累及系统/器官及临床表现

Tab.4 The involved systems/organs and clinical manifestations of serious ADR

累及系统-器官主要临床表现及例次总例次构成比/%中枢及外周神经系统自杀倾向(2)、幻觉(2)、焦虑(1)、613.0 躁狂(1)心外血管系统CSS(31)3167.4肝胆系统肝损伤(7)715.2皮肤及其附属器官天疱疮(1)12.2泌尿系统血尿(1)12.2

2.4治疗及转归 82例患者出现ADR后均停用孟鲁司特钠，43例患者未做任何治疗，39例患者对症处理治疗。78例患者痊愈或好转，3例经治疗后部分好转，1例患者治疗无效死亡。

2.5关联性评价 根据诺氏(Naranjo’s)评分表，82例ADR中，≥9分17例，关联性评价为“肯定有关”；5～8分30例，关联性评价为“很可能有关”；1～4分35例，关联性评价为“可能有关”。肯定有关17例，均为再次使用后出现相同ADR。

3 讨论

3.1性别与年龄 82例ADR中，男女比例约为1.2：1。各年龄段病例均有涉及，说明孟鲁司特钠在临床应用广泛，>14～45岁年龄段发生ADR患者最多。但由于样本总量较少，不具有普遍性，因而ADR的发生与年龄和性别的关系还有待进一步研究。

3.2ADR与原患疾病和发生时间的关系 FDA批准孟鲁司特钠用于哮喘的预防和长期治疗及变应性鼻炎的治疗。本文82例病例中，16例原发疾病为说明书未批准适应证。建议临床医生用药时严格遵照说明书规定适应证用药，以减少不良反应的发生。

服用孟鲁司特钠后>1～10 d内发生的ADR占多数，其次为>90～180 d，提示孟鲁司特钠引起的ADR多为迟发性，其中CSS和肝损伤的发生时间以>31 d多见，长期服用患者应注意观察是否有CSS临床表现并建议定期监测肝功能。

3.3ADR临床表现 孟鲁司特钠ADR中四肢震颤[3，56]、全身阵发性抖动[57]、双上肢震颤[7]、耳痛[8]、胰腺炎[41]、高脂血症[13，40-41]、高三酰甘油血症[40-41]、遗尿[10]、天疱疮[60]、瘀斑[61]、视物变形[11]均属于说明书中未记载的不良反应。这些ADR较为罕见，发生原因不详，一旦发生后果严重，应引起医务人员的注意。

孟鲁司特钠ADR累及系统/器官以中枢及外周神经系统最多，如睡眠障碍、攻击性行为、异常行为等，所有神经系统不良反应在停药后均好转。本研究收集到的中枢神经系统不良反应主要发生在儿童，且多在用药后1周内发生，可能与儿童易感性更高有关。孟鲁司特钠诱发精神系统不良反应机制可能与其引起高的血脑屏障通透性和减少神经递质如5-羟色胺和去甲肾上腺素的产生有关。然而，人体研究显示CysLT1受体在大脑内几乎不表达[70]，且可能降低血管屏障通透性[71]。动物实验结果表明孟鲁司特钠对脑损伤疾病(阿尔兹海默病)有保护作用，可能与白三烯受体参与脑部神经炎症反应有关[72-73]。因此，需要更深入研究孟鲁司特钠诱发精神系统不良反应的机制。

孟鲁司特钠与CSS之间的关系目前仍存在争议，其诱发CSS的机制尚未明确。一种观点认为使用孟鲁司特钠后往往会减少糖皮质激素的用量，在减少糖皮质激素用量的过程中，之前被掩盖的CSS症状得以暴露；5例患者[17，22，27，29-30]在使用孟鲁司特钠后减少或停用激素(吸入或口服)，其他病例中患者激素用量在加用孟鲁司特钠后均未变化。第二种观点则认为孟鲁司特钠在CSS的发展中起着直接作用，孟鲁司特钠作为白三烯受体拮抗药对白三烯B4(leukotriene B4，LTB4)完全没有阻断作用，LTB4对嗜酸性粒细胞和中性粒细胞有强化趋化作用，高活性的LTB4可能会促进嗜酸性粒细胞浸润和血管炎的产生[12]。

孟鲁司特钠的皮肤及其附属器官和肝胆系统ADR占比分别为10.3%和6.6%。皮肤及其附属器官主要表现为皮疹、瘙痒和荨麻疹等，患者停药后给予皮质类固醇或抗变态反应药后均好转，孟鲁司特钠诱发皮肤及其附属器官ADR的机制尚不明确。肝胆系统主要表现为肝损伤，孟鲁司特钠通过肝脏代谢，胆汁排泄，产生的肝毒性可能与药物或代谢产物对肝脏的毒性有关。孟鲁司特钠诱发肝损伤年龄大多为>60岁，说明老年人更易发生肝损伤，可能与老年人合并其他基础疾病及联合用药有关。

综上所述，孟鲁司特钠所致ADR涉及全身多个器官及系统，临床表现复杂多样，临床医师和药师应加强对孟鲁司特钠所致ADR的认识，加强用药监护，做好患者用药教育，以减少不良反应的发生。