赖宇尧 刘志伟 肖雪莲

RSA 多发生在同一时间段,主要是指连续三次或三次以上出现胎儿丢失者,又称之为反复性流产。RSA诱发因素较多,包括不良嗜好、年龄、心理、内分泌、感染、环境、遗传等。随着研究的不断深入,发现免疫因素在RSA 患者发病中具有重要作用［1］。有研究结果显示,妊娠成功的关键在于正常母胎免疫耐受,目前常运用血清免疫学检测,能够有效了解当前机体免疫失衡情况［2］。目前血清指标中,最为常用的两项为血清VEGF、TGF-β1,其中VEGF 能够促进胚胎着床,参与调节早期无血管期胚胎的发育进展,能够促进内膜分化和增生［3］；TGF-β1在正常妊娠中,可起到免疫抑制作用,属于一种调节细胞分化、生长的多肽,可抑制免疫性细胞增殖［4］。本文研究探讨RSA 患者血清VEGF、TGF-β1水平的变化及其临床意义,具体报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2016年2月15 日～2018年2月15 日本院收治的200例RSA 患者作为此次研究对象,根据病因不同分为原发组(原发性RSA)和继发组(继发性RSA),各100例。继发组平均年龄(28.95±2.43)岁,平均孕周(13.48±1.54)周,平均流产次数(5.62±1.65)次；原发组平均年龄(28.52±2.78)岁,平均孕周(13.55±1.23)周,平均流产次数(5.53±1.22)次。另选同期100例要求终止妊娠的正常健康早孕女性作为对照组,平均年龄(28.43±2.11)岁,平均孕周(13.47±1.24)周。三组受检者一般资料比较,差异无统计学意义(P＞0.05),具有可比性。入选标准：①受检者均自愿加入本次实验,且签署书面同意书；②受检者经B 超检查,可发现宫内妊娠,且胚胎尚存活；③受检者年龄＞18岁；④受检者夫妻双方均无严重全身性疾病,染色体正常；⑤女方妇科检查正常,男方精液检查正常。排除标准：①排除自身免疫性疾病或生殖道感染疾病受检者；②排除内分泌异常者；③排除生殖器官解剖异常者；④排除夫妻双方胚胎染色体异常者；⑤排除合并严重肝肾功能障碍者；⑥排除合并免疫系统疾病者。

1.2 检查方法 抽取受检者空腹状态下的5 ml 外周静脉血,进行血清分离处理,取上清液,维持15 min 离心,5000 r/min 速度,并将其置于低温冰箱(-20℃)下保存待检测。在检测血清VEGF、TGF-β1时,还需使用酶联免疫吸附测定(ELISA)夹心法检测,本次使用的ELISA 试剂盒为北京晶美生物工程有限公司生产,具体操作需严格按照说明书进行。

1.3 观察指标 比较三组受检者的血清TGF-β1和VEGF 水平变化情况。比较继发组和原发组不同RSA分期的血清TGF-β1和VEGF 水平变化情况。

1.4 统计学方法 采用SPSS22.0 统计学软件对数据进行统计分析。计量资料以均数±标准差()表示,采用t 检验；计数资料以率(%)表示,采用χ2检验。P＜0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 三组血清TGF-β1和VEGF 水平比较 原发组、继发组的TGF-β1水平高于对照组、VEGF 水平低于对照组,原发组TGF-β1水平高于继发组、VEGF 水平低于继发组,差异具有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

2.2 继发组和原发组不同RSA 分期血清TGF-β1和VEGF水平比较 继发组早期TGF-β1低于晚期,VEGF水平高于晚期,差异具有统计学意义(P＜0.01)；原发组早期TGF-β1低于晚期,VEGF 水平高于晚期,差异具有统计学意义(P＜0.01)。见表2。

表1 三组血清TGF-β1 和VEGF 水平比较 (,ng/L)

表1 三组血清TGF-β1 和VEGF 水平比较 (,ng/L)

注：与对照组比较,aP＜0.05；与继发组比较,bP＜0.05

表2 继发组和原发组不同RSA 分期血清TGF-β1 和VEGF 水平比较(,ng/L)

表2 继发组和原发组不同RSA 分期血清TGF-β1 和VEGF 水平比较(,ng/L)

注：与本组晚期比较,aP＜0.01

3 讨论

RSA 诱发因素较多,包括感染、血型不合、宫颈发育不良、遗传、情绪等,是导致不孕症的主要因素［5］,目前相关作用机制尚未明确,但随着深入研究,学者发现在胎盘形成过程中,血管生长因子起到重要作用,且近年来开始成为人们研究、关注的热点［6］。通过动物实验发现,正常妊娠的小鼠可产生Treg 细胞阻止自然流产发生,而胎盘血管发育可通过受体调节和多种生长因子调节完成,为了了解RSA 和血清因子的关系,本次便进行了深入研究。

VEGF 是一种糖基化多肽性分泌因子,属于缺氧诱导分泌的细胞因子,对血管生长发挥较强的诱导作用,是由7 个内含子和8 个外显子构成,编码VEGF 基因长约14 kb,全长28 kb,基因位于染色体6p21.3 中［7］。可因为变剪切方式不同产生不同转录本和氨基酸数目,其中VEGF165 和VEGF121 以游离状态下存在,属于可溶性分泌型蛋白,是血管新生作用的主要因子,临床有研究表明,VEGF 可上调纤溶酶原激活物抑制物1(PAI-1)和组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)的表达,促进血管形成,诱导内皮细胞表达蛋白水解酶、组织因子、间质胶原酶。除此之外,VEGF 还能够增加血管内皮细胞的倍增次数,延长血管内皮细胞寿命。另外还有学者发现,在整个妊娠阶段,VEGF 表达可存在浸润性绒毛膜滋养细胞和胎盘合体滋养细胞中,随着妊娠期延长,VEGF 可出现明显增加现象,在16 周后,可逐渐下降,在本次实验中,继发组、原发组早期VEGF 高于晚期组,差异具有统计学意义(P＜0.05),由此证实了此项研究报道,其与胎盘生殖发育时间吻合,进而说明,VEGF 在胎盘生长发育中起到重要调节作用。

TGF-β1具有较强的免疫抑制作用,属于一种免疫调节剂,能够有效抑制免疫活性细胞的增殖,调节细胞分化和生长,主要介导B 淋巴细胞抗体产生和增殖,预防对胎儿和滋养细胞造成继发性损伤［8］。在本次研究中,继发组早期TGF-β1低于晚期,VEGF 水平高于晚期,差异具有统计学意义(P＜0.01)；原发组早期TGF-β1低于晚期,VEGF 水平高于晚期,差异具有统计学意义(P＜0.01),说明当机体出现胎盘免疫损伤时,TGF-β1水平可出现明显上升趋势,且随着疾病的恶化,尤其是在进入晚期后,TGF-β1浓度值可达到高峰期,而其浓度与RSA 患者分期呈正相关性,是目前衡量RSA 患者病情的另一个重要指标,能够在一定程度上反映患者当前胎盘组织受损情况和机体炎症反应。

综上所述,血清VEGF、TGF-β1水平是参与RSA患者胎盘组织炎症反应中的重要炎症介质,且早期和晚期患者存在明显差异,能够在判定疾病中起到一定的作用,尽早实施血清VEGF、TGF-β1水平的监测,能够改善不良结局。