何玉玫 李苗 涂晓瑜

未足月胎膜早破指胎膜在临产前自然破裂,其是早产的主要原因之一,发生孕周越小,围生儿死亡率及预后越差,绒毛膜羊膜炎(chorioamnionitis,CAM)是未足月胎膜早破的主要原因和常见并发症,也是早产、新生儿感染及死亡的重要原因。绒毛膜羊膜炎分为临床绒毛膜羊膜炎和亚临床型绒毛膜羊膜炎,也称组织学绒毛膜羊膜炎(histological chorioamnionitis,HCA)。HCA 发生率占胎膜早破绒毛膜羊膜炎的6.8%,HCA 与产褥感染、产后出血、胎盘残留、胎儿窘迫、新生儿感染、病理性黄疸发病率显著相关,且与早发型新生儿败血症密切相关。所以对于如何早期发现HCA、减少母婴并发症是产科医生面临的挑战［1］。因此,本文通过检测母体血清SAA、PCT、IL-6 在未足月胎膜早破亚临床型绒毛膜炎中的表达水平进行分析,研究母体血清中相关生物指标与绒毛膜羊膜炎的关系,具体内容报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年1月～2019年6月本院收治的200例孕妇,根据孕妇胎膜早破、足月正常情况分为未足月胎膜早破组、足月胎膜早破组、足月组和未足月组,各50例。研究对象及家属同意签署研究知情协议书,且经本院伦理委员会审核批准。所有研究对象年龄18～42岁,平均年龄(33.61±5.21)岁；分娩孕周32～42 周。胎膜早破的诊断标准参照第9 版《妇产科学》［2］：①孕妇主诉阴道流液；②窥器检查阴道后穹窿有积液或可见清亮液体自宫口流出；③阴道液pH 值测定≥6.5；④阴道涂片检查可见羊齿植物叶状结晶；⑤超声检测发现羊水较破膜前减少。患者临床主诉流液伴有以上2～5 项任1 项条件即可诊断为胎膜早破。

1.2 方法 所有患者均于入院2 h 内、未使用抗生素前、未分娩前即予抽血检测血清IL-6、PCT、SAA 等实验室指标,采用化学发光法检测SAA、IL-6 水平,化学发光免疫检测PCT 水平。参考值依据本院实验室标准。所有患者分娩后胎盘组织均予送病理检查。亚临床型绒毛膜炎的诊断标准参考为每高倍镜视野中有5～10 个中性粒细胞浸润［3］。

1.3 观察指标 比较四组孕妇SAA、PCT、IL-6 水平；亚临床型绒毛膜羊膜炎阳性率；亚临床型绒毛膜羊膜炎阳性与阴性孕妇SAA、PCT、IL-6 水平。

1.4 统计学方法 采用SPSS21.0 统计学软件处理数据。计量资料以均数±标准差()表示,采用t检验；计数资料以率(%)表示,采用χ2检验。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 四组孕妇SAA、PCT、IL-6 水平比较 足月胎膜早破组SAA、PCT、IL-6 水平均高于足月组和未足月组,且未足月胎膜早破组SAA、PCT、IL-6 水平均高于足月胎膜早破组、足月组及未足月组,差异均具有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

表1 四组孕妇SAA、PCT、IL-6 水平比较()

表1 四组孕妇SAA、PCT、IL-6 水平比较()

注：与足月胎膜早破组、足月组及未足月组比较,aP＜0.05；与足月组和未足月组比较,bP＜0.05

2.2 四组亚临床型绒毛膜羊膜炎阳性率比较 未足月胎膜早破组、足月胎膜早破组亚临床型绒毛膜羊膜炎阳性率均高于足月组和未足月组,差异均具有统计学意义(P＜0.05)。未足月胎膜早破组、足月胎膜早破组亚临床型绒毛膜羊膜炎阳性率比较,差异无统计学意义(P＞0.05)。见表2。

表2 四组亚临床型绒毛膜羊膜炎阳性率比较［n(%)］

2.3 亚临床型绒毛膜羊膜炎阳性与阴性孕妇SAA、PCT、IL-6 水平比较 亚临床型绒毛膜羊膜炎阳性孕妇SAA、PCT、IL-6 水平均高于亚临床型绒毛膜羊膜炎阴性孕妇,差异均具有统计学意义(P＜0.05)。见表3。

表3 亚临床型绒毛膜羊膜炎阳性与阴性孕妇SAA、PCT、IL-6 水平比较()

表3 亚临床型绒毛膜羊膜炎阳性与阴性孕妇SAA、PCT、IL-6 水平比较()

注：与亚临床型绒毛膜羊膜炎阴性比较,aP＜0.05

3 讨论

3.1 检测未足月胎膜早破与感染的意义 生殖道感染是胎膜早破的主要原因之一,大多数早产均由未足月胎膜早破引发。因其导致外界和羊膜腔相通,进而致使羊水外流,可进一步引发早产、脐带脱垂、羊水缺乏、绒毛膜羊膜炎、胎儿宫内窘迫和新生儿呼吸窘迫综合征等并发症,造成围生儿死亡率、新生儿发病率、孕妇感染率均明显升高,并直接影响到母婴安危［4］。由此可知,绒毛膜羊膜炎的诊断尤为关键,临床主要根据其病理学、患者临床症状以及病原学进行评测。但是病理学检测需要在分娩后才可实施,经检测大约有69.3%病理者符合阳性病原学。而亚临床型绒毛膜羊膜炎因为无临床症状或者临床症状较为隐匿往往不能及时诊断,密切监测及预防未足月胎膜早破患者宫内感染是降低孕产妇及围生儿发病率的一项重要措施。在预测未足月胎膜早破中采用母体血清中相关生物指标检测可对临床早期诊断与绒毛膜羊膜炎具有重要价值。所以对于如何早期发现亚临床型绒毛膜羊膜炎、减少母婴并发症是产科医生面临的挑战。

3.2 联合检测母体血清SAA、PCT、IL-6 在未足月胎膜早破亚临床型绒毛膜羊膜炎中的预测价值 目前诊断亚临床型绒毛膜羊膜炎的方法包括血清中相关生物指标的检测、超声检查、妊娠妇女羊水、胎儿生物物理监测(BPP)以及胎盘病理学检查。传统常用于检测胎膜早破是否存在早期感染的一些血清学指标,包括红细胞沉降率(ESR)、白细胞(WBC)计数和C 反应蛋白(CRP)等,虽然上述指标对临床诊断绒毛膜炎具有积极作用,并被广泛应用,但对于感染特异性与敏感度较低,不能及时反映宫腔感染情况,临床尚需结合其他方面综合分析［5］。对疑似病例采用超声检查或BPP 均可直接观察胎儿的情况,但其检测操作较为繁杂,同时局限性较多,容易降低亚临床型绒毛膜羊膜炎诊断准确率；例如胎盘胎膜组织学检查只能在产后进行回顾性诊断；炎性细胞因子只能用于早期诊断,通过检测羊水及脐血中的炎性因子可有效提高诊断准确率,但是该检测技术具有一定的创伤性,容易引发感染,危及胎儿或母体的健康生命,并对技术要求较高,并不受妊娠孕妇的欢迎。

近年来,各种急性期反应蛋白、炎性标志物,如血清SAA、白细胞介素(IL-1β)、IL-6、肿瘤坏死因子(TNF-α)、PCT 对亚临床型绒毛膜羊膜炎的预测作用日渐受到重视。许多临床学者利用上述指标进行反复试验,最终证实了其在预测未足月胎膜早破绒毛膜羊膜炎临床诊断中可发挥重要作用,炎性细胞因子刺激绒毛膜和蜕膜细胞产生巨噬细胞炎症蛋白-1α(MIP-1α),这可能是引起感染相关早产的病理生理方面的一个重要机制。然而根据循证医学探究可知个体差异、家族遗传、不良行为以及环境等因素均可影响炎症反应,若仅用某种因子对其绒毛膜羊膜炎进行检测并非具有真实性。目前,针对该疾病与脐血、母血与羊水的各种标志物水平的相关报道相对较少,需要大量临床研究进一步证实。

SAA 是一种急性相蛋白,其与血浆高密度脂蛋白(HDL)结合,正常值＜10 mg/L。SAA 在正常人血清中是极少量存在的［6］,在炎症或感染急性期(炎症发生8 h)可迅速升高,达数百倍甚至一千倍,并在疾病的恢复期迅速下降。与急性相蛋白CRP 比较,其升高超过参考范围上限时间更早,升高幅度更高,比CRP 在预测微弱炎症时更灵敏。

PCT 是最先从甲状腺肿瘤细胞培养液中提取的一种多肽激素,在正常人血清中含量极低,严重细菌感染、败血症、创伤、真菌、寄生虫感染以及脓毒症和多脏器功能衰竭等患者血清中显著升高,且维持时间较长。另有研究认为,因降钙素原的强烈刺激因子是革兰氏阴性菌产生的内毒素,所以PCT 对革兰氏阴性菌敏感性较强。细菌内毒素在诱导过程中担任了至关重要的作用。PCT 反映了全身炎症反应的活跃程度,其特异性高,但敏感性不高。

白介素(IL)是一组细胞因子,其作为一种前炎症细胞因子,可具有细胞间信号传递功能,若人体内出现感染,IL-6 在血液中的水平会不断提高。当发生宫腔感染时绒毛、蜕膜、羊膜细胞及单核巨噬细胞等多种细胞产生IL-6,IL-6 进入血液后会促进细胞分化和诱导肝细胞产生某些蛋白质,如SAA、CRP 并释放入血。因此,IL-6 上升的出现相对于CRP、比SAA 更快。有研究表示,在众多感染指标中IL-6 水平增高是最早被发现的,相对于CRP 要提前很多。细菌感染、脓毒血症时IL-6 水平可以诊断感染及判定预后,但其他非感染因素也会引起IL-6 的非特异性升高,外伤、创伤、应激、感染和肿瘤等导致的急性炎症时IL-6 会迅速升高,所以IL-6 虽然敏感性高,但其特异性较PCT 低,故单纯以IL-6 作为检测感染的指标容易导致误诊。

综上所述,未足月胎膜早破亚临床型绒毛膜羊膜炎目前临床上诊断相对困难,尚无一特异指标可以单一诊断,PCT、IL-6 和SAA 等指标作为预测感染指标已在临床上广泛应用,三者动力学不同,PCT 较出现晚于IL-6,且PCT 峰值更宽,消退更慢。IL-6 灵敏度最高,而PCT 的特异性最好。而SAA 即使对微弱的炎症刺激也反应灵敏。以上三者各有利弊,联合应用可取长补短,可提高亚临床型绒毛膜羊膜炎的早期诊断率。联合检测血清SAA、PCT、IL-6 水平在预测未足月胎膜早破亚临床型绒毛膜炎中有临床应用价值,尚需大样本临床实验来进一步证实。