刘金晶，孙鹿希，侯云霞，李璐，李菁，田新平，郑文洁

白塞病(Behçet’ disease，BD)是一种以血管炎为基本病理表现的慢性、复发性、多系统疾病，具有复杂的遗传背景，导致先天性和适应性免疫系统的促炎性激活[1]。临床以反复发作的口腔溃疡、生殖器溃疡、眼炎及皮肤损害为主要特征，并可累及关节、血管、消化道、神经等多系统[2]。存在大血管病变的病例称为血管白塞病，发生率约为7.7%[3]，并已纳入2013年BD国际分类标准。白塞病血管受累的机制尚未完全阐明，主要包括中性粒细胞活化、内皮细胞功能障碍、高凝状态[4]。治疗方案包括传统糖皮质激素和免疫抑制剂，及TNFα单抗等[5-6]。

随着自身免疫和自身炎症性疾病研究的进一步深入，靶向细胞因子和细胞因子受体的治疗方案成为难治性病例的新选择，其中用Janus激酶(Janus kinase, JAK)抑制剂靶向细胞内信号传导代表了重大的治疗进展[7]。托法替布(tofacitinib, TOF)是最早上市的小分子JAK抑制剂，本研究首次总结5例TOF治疗难治性血管白塞病患者的临床资料，为JAK抑制剂治疗重症/难治性血管白塞病提供一定的临床依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料

回顾性分析2018年5月至2020年2月在北京协和医院风湿免疫科接受TOF治疗的5例重症/难治性心脏大血管受累白塞病患者临床资料。患者均符合2014年白塞病国际诊断标准[8]，大血管病变的诊断基于临床评估和影像学成像结果，包括多普勒超声、计算机断层扫描血管造影和/或磁共振血管造影。收集患者年龄、性别、白塞病病程、临床表现、影像学资料、实验室检查(ESR、hsCRP)、TOF使用前后激素和免疫抑制剂使用种类和剂量。

1.2 治疗方案

TOF 5 mg每日2次口服，治疗开始时延续原糖皮质激素、免疫抑制剂方案，治疗过程中依据病情调整激素剂量、免疫抑制剂种类和剂量。

1.3 疗效评估

评估临床症状、血清炎症指标(ESR和hsCRP)改善，及激素和免疫抑制剂的减量效应。

1.4 统计学处理

数据资料采用SPSS 22.0软件进行统计学分析。计数资料以率表示，符合正态分布的计量资料采用均值±标准差表示，不符合正态分布的计量资料采用中位数(M)及四分位间距表示。组间比较采用Wilcoxon秩和检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

5例患者，男性3例，女性2例;年龄(42.8±13.0)岁;中位病程72(60, 264)月。其中4例患者因心脏或大血管病变诊断白塞病，仅1例在大血管病变前得以诊断和治疗，确诊白塞病至开始应用TOF治疗的中位时间53(32, 60)月。1例患者诊断潜伏期结核(T-SPOT-TB阳性，胸片无活动性结核感染)，同时伴肝炎病毒表面抗原阳性，HBV-DNA 2.59×103/μL，肝功检测无活动性肝炎，遂抗结核及抗乙肝病毒治疗3个月后开始TOF治疗;其余4例患者均无潜伏性结核感染或活动性肝炎证据。

2.2 大血管/心脏受累情况

3例表现为多发动脉受累，均有多发动脉狭窄和闭塞，2例同时存在腹主动脉假性瘤。1例并发静脉血栓，除多发动脉狭窄和闭塞外，并发双侧股浅静脉血栓，右肺动脉主干狭窄和远端闭塞。

2例以升主动脉及主动脉根部扩张导致的重度主动脉瓣关闭不全为重要临床表现，1例并发左冠窦瘤和左冠瓣穿孔，均进行手术治疗，且术后在免疫抑制条件下病情持续进展(表1)。

2.3 其他系统受累情况

5例口腔溃疡，2例生殖器溃疡，2例皮肤受累，1例关节炎。除心脏大血管受累外，5例患者均无眼、胃肠道、中枢神经系统等重要脏器受累。

2.4 治疗

2.4.1 既往治疗：使用TOF前，5例患者均采用激素联合多种免疫抑制剂治疗。激素初始剂量为泼尼松0.8～1 mg/(kg·d)，免疫抑制剂/免疫调节剂种类为2～4种，其中3例4联，均联合环磷酰胺(cyclophosphamide, CTX 25～100 mg/d)，其余为硫唑嘌呤(azathioprine, AZA 100 mg/d)，来氟米特(leflunomide, LEF 10 mg/d)，沙利度胺(thalidomide, THD 12.5～50 mg/d)，秋水仙碱(colchic-ine, COL 0.5～1.0 mg/d)，环孢素A(cyclosporine A, CsA 25～50 mg/d)，和吗替麦考酚酯(mycophenolate mofetil, MMF 0.5 g/d)；2例2联，分别为CTX联合LEF或雷公藤多苷(tripterygium glycosides，T Ⅱ 40 mg/d)。1例曾使用托珠单抗8 mg/kg 4次，后因经济原因停用。

2.4.2 手术史及并发症：5例患者均有血管介入/心脏瓣膜手术史，共计10人次，术后并发症4人次， 3例有多次手术史。大血管受累的3例接受以下术式：腹主动脉腔内隔绝术或支架术，肠系膜上动脉复通支架术和支架内球囊扩张术，股动脉球囊扩张术和栓子抽吸术。 心脏受累的2例患者接受的术式包括：主动脉瓣、二三尖瓣成形术1例，主动脉左冠窦瘤修补术，主动脉瓣置换术1例(表1)。

2.5 TOF应用指征

2.5.1 大血管受累病例：在强化的激素联合多种免疫抑制剂治疗下，3例患者均出现新的血管狭窄、闭塞。其中例1 进展性多发动脉狭窄、闭塞、动脉瘤，腹主动脉瘤腔内隔绝术后，经糖皮质激素联合多种免疫抑制剂(CTX、LEF、AZA)及短期托珠单抗，病情一度稳定后新发双肾动脉狭窄(伴顽固性高血压)及右锁骨下动脉近段重度狭窄，伴盆腔小肠管壁增厚强化，炎症指标持续较高，手术难度高。例2历经3次手术，强化治疗下出现肠系膜上动脉复通支架术后再发狭窄。 例3持续进展性多发动脉狭窄闭塞并发静脉血栓、肺血管受累，强化治疗下出现新发股动脉闭塞。

2.5.2 心脏瓣膜受累病例：例4经糖皮质激素联合CTX治疗，心脏瓣膜手术后出现瓣周漏， 进行性升主动脉扩张、主动脉根部增宽，重度主动脉瓣关闭不全，伴炎症指标升高，肝、肾功能损伤，心功能不全，同时合并潜伏性结核感染和HBsAg阳性。例5 历经两次心脏瓣膜手术，术后低热伴炎症指标明显升高。

2.6 TOF疗效

4例患者应用TOF 5 mg每日2次，例4因肝肾功能不全起始剂量为5 mg每日1次。联合泼尼松和原有免疫抑制剂治疗(10.6±7.7)月, 所有患者的临床症状和血清炎症标志物(ESR和hsCRP)都有所改善，无新发血管病变。主动脉和瓣膜受累的2例患者病情平稳，例4较前相比各瓣膜反流均减轻，心功能改善(NYHA心功能Ⅱ级)，拟近期手术；例5于换瓣术后半年复查左心大小和收缩功能恢复正常，无并发症。5例患者在随访期内均未进行手术。炎症指标均显著下降，ESR由21(7,101)mm/h降至5(1,11)mm/h (P=0.028)，hsCRP由 21(1.24,67)mg/L降至0.5(0.32,1.3)mg/L(P=0.018)(图1、2)。

表1 大血管/心脏受累白塞病患者的临床特征Table 1 Clinical characteristics of BD patients with large vessel/ cardiac involvement

GCS：糖皮质激素；CTX：环磷酰胺；AZA：硫唑嘌呤；LEF：来氟米特；THD：沙利度胺；CSA：环孢素A；MMF 吗替麦考酚酯；T2雷公藤；COL：秋水仙碱；TCZ：托珠单抗；TOF：托法替布；*TOF起始剂量5 mg 2次/d，其中例4因肝肾功能不全，以5 mg/d起始，并逐渐减量至5 mg/3 d

图 1 TOF治疗后ESR随时间的变化Fig 1 ESR changes over time during tofacitinib treatmentESR:红细胞沉降率)

图 2 TOF治疗后hsCRP随时间的变化 Fig 2 hsCRP changes over time during tofacitinib treatmenthsCRP：超敏C反应蛋白

2.7 不良反应

无明显肝肾损伤和血脂升高，无严重感染发生。

2.8 随访

5例患者随访(10.6±7.7)个月，均维持使用TOF，泼尼松剂量由8.5(5～10)mg/d减至6.5(2.5～10)mg/d；环磷酰胺均得以减量，其中例5停用环磷酰胺7个月；除随访时间最短(4个月)的例3外，TOF均由5～10 mg/d减量至1.7～5 mg/d。

3 讨论

本研究5例心脏大血管白塞病患者，均在大剂量激素联合多种免疫抑制剂规范治疗条件下，病情进展，术后复发，或ESR和hsCRP反复升高，为快速控制病情，改善预后而接受TOF治疗。联合应用TOF后，血管病变得以有效控制，ESR和hsCRP下降，激素用量减少，手术患者术后未发生并发症。

目前白塞病的发病机制尚不明确，作为一种系统性多血管炎，血管受累为其重要且难治的临床表现。我国白塞病血管受累特点为青壮年男性多见，病变往往多发、易复发。静脉受累多于动脉受累，可同时发生动、静脉病变；静脉受累以血栓多见，动脉受累主要表现为动脉扩张、动脉瘤、动脉狭窄和闭塞，伴血栓形成等，动脉瘤破裂可危及生命，也是 BD 患者主要死因[9]；肺血管受累病死率高达 25%；出现主动脉受累者可并发心脏瓣膜病，甚至多次换瓣术后瓣周漏、瓣膜脱落等严重并发症，危及生命[9-11]。传统糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗能减少血管炎症反应，减少血栓复发，提高动脉病变缓解率。但临床上不乏严重血管白塞病患者，对传统激素和免疫抑制治疗效果不佳，或不能耐受。欧洲抗风湿病联盟2018年最新白塞综合征临床管理指南[12]推荐应用TNFα单抗治疗重要脏器受累的白塞病，在实际工作中，笔者遇到由于心功能衰竭、潜伏性结核感染或经济条件限制等因素导致不能使用TNFα单抗的病例，以及治疗失败的病例。

已知血管白塞病发病与中性粒细胞活化[13]、内皮细胞损伤[14]、高凝状态和炎性因子过量表达[15-16]相关。转录组分析发现，BD患者Th17相关基因和I型干扰素诱导型基因上调，Th17极化，并确定了与血管白塞病发病机制有关的基因类别(血管损伤，凝血和炎症)，基因表达富集分析发现，除T、B细胞活化途径外，I型干扰素、JAK/STAT和TLR途径均活化[17]。JAK是JAK/STAT途径的主要发起者，在效应分子(细胞因子，干扰素，生长因子等)与I型和II型细胞因子超家族受体结合后，Janus激酶家族(JAK1-3,TYK2)被激活，并通过自身和其他分子(包括STATs)的磷酸化，介导信号转导至细胞核，调节基因转录[18]。JAK和STAT基因突变会引起许多免疫缺陷综合征，这些基因的多态性与自身免疫性疾病有关[19]。用JAK抑制剂(Jakinibs)靶向细胞内信号传导成为重大的新治疗进展[7]。

TOF抑制JAK3和JAK1，对JAK2抑制程度较小，可同时抑制先天免疫和获得性免疫，在动物实验和体外实验中，TOF抑制依赖IL-4的Th2细胞分化，干扰Th17细胞分化，阻止STAT1的激活，T-bet的诱导以及Th1细胞的生成[20]。TOF已获批准用于临床的疾病包括类风湿关节炎、银屑病关节炎、溃疡性结肠炎[21]。已发表的风湿病治疗研究包括系统性红斑狼疮、皮肌炎，正在进行药物临床研究的疾病如强直性脊柱炎、幼年特发性关节炎、系统性红斑狼疮、干燥综合征、皮肌炎、系统性硬化症、克罗恩病、ANCA相关性血管炎、结节病等[7,22]。

炎症反应是血管白塞病发生发展的重要环节，本研究5例患者因脏器损伤或炎症指标未控制，使用TOF，随访中炎症指标显著下降，均未出现大血管/瓣膜病变加重。炎症未控制状态下，血管白塞病术后并发症发生率高，可引起移植物闭塞、吻合血管瘤形成和瓣周漏等[23-24]。本研究2例主动脉瓣和瓣膜受累的患者病情稳定，1例心功能改善，具备手术条件；1例术后心脏结构功能恢复，无并发症。

迄今为止，Jakinibs的安全性被认为与治疗自身免疫病的生物制剂的安全性相当。与生物制剂相比，TOF带状疱疹感染风险轻度增加，且限于单个皮节[25]。 研究发现带状疱疹感染在亚洲人和基线时同时使用糖皮质激素的人群中更为常见[26]。在接受异烟肼预防治疗的潜伏性结核患者中，尚无活动性结核病例的报道[27]。此外，使用TOF治疗期间发现的实验室异常包括可逆性中性粒细胞、淋巴细胞、NK细胞和血小板数量减少，以及转氨酶和血清肌酐水平升高[28]。本研究5例患者未出现上述不良反应，其中例4基线状态存在潜伏性结核和乙型肝炎病毒表面抗原阳性，以及肾功能不全，在规范使用预防性抗结核和抗乙肝病毒治疗后使用TOF，未发生活动性感染。

综上所述，激素联合免疫抑制剂治疗效果不佳的重症/难治性血管白塞病，联合使用TOF可能有助于稳定病情，降低炎症性指标水平，减少术后并发症，减少激素用量，在本研究随访期中较为安全且耐受性好。但本研究样本量少，随访时间不等，尚不能得出有效性和安全性结论，需进一步进行前瞻性临床研究。