刘邑阳，郝一文

(中国医科大学附属第一医院输血科，沈阳110001)

红细胞是血液中细胞数量最多的一种细胞成分，其生理特性及病理改变对血流动力学及血液流变学影响较大。正常生理情况下，红细胞会发生适度聚集，具有维持正常血流动力学、微循环灌注、缩小运动及组织血流增加时毛细血管血压的变化、驱使血小板及粒细胞贴近血管内皮运动以利于止血等生理意义[1-4]。但在某些病理情况下，红细胞聚集则更严重，会出现形成缗钱状小柱，由缗钱状小柱形成网格状的三维结构，以及红细胞杂乱无章形成紧密不规则团块状等情况；这些聚集体需要更高的流速或更强的切应力作用才能散开成较小的聚集体或根本无法消散，从而导致血流缓慢，甚至淤滞并可能发生血栓[5-8]。红细胞聚集是指红细胞形成聚集物的能力，红细胞聚集性指在任何介质中可测量的红细胞聚集的速度、程度、强度；其常用于同一介质中不同红细胞群或亚群之间聚集的比较。聚集性是红细胞的一种特性，它与红细胞的变形性相同是维持血液流动、血液黏度及发挥红细胞氧气运输功能的重要特性[8-11]。现就红细胞聚集性的影响因素及其临床意义进行综述。

1 红细胞聚集性的影响因素

1.1血浆因素 血浆中有纤维蛋白原、免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)G、IgM、C反应蛋白、转铁蛋白、结合珠蛋白、铜蓝蛋白、白蛋白等。纤维蛋白原是最强的生理致聚剂，影响红细胞聚集性的所有方面，如聚集大小、屈服应力、红细胞悬液的黏度、红细胞沉降速度等。IgM、IgG、C反应蛋白、结合珠蛋白对红细胞聚集性影响的研究结论不一致，有学者认为可以使红细胞聚集性增强；有学者认为对红细胞聚集性无影响作用[9-10]。白蛋白对红细胞聚集性的研究结果也不统一，有学者认为白蛋白可使红细胞聚集性增强，而有学者认为白蛋白使红细胞聚集性减弱，还有学者认为白蛋白对红细胞聚集性无影响[11-12]。

影响红细胞聚集性的不仅包括血浆蛋白，也包括血浆中正常情况下没有的聚合物及大分子物质(polyhemoglobin、明胶、右旋糖酐、Ficoll、聚蔗糖、淀粉、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮等)。同一种大分子物质，相对高分子量引起红细胞聚集，低分子量对聚集物影响小或抑制聚集，如右旋糖酐分子量为40 000以上能引起红细胞聚集，分子量约为500 000时发生最佳或最大聚集；然而，分子量-聚集关系不总是有效，分子量为60 000葡聚糖与分子量为18 500聚乙二醇强烈聚集红细胞，但分子量为40 000葡聚糖及分子量为7 500聚乙二醇添加至血浆中则抑制红细胞聚集[9-12]。另外，血浆中麻醉剂也能改变红细胞聚集性，低浓度普鲁卡因不能增强红细胞聚集，而高浓度能增强红细胞聚集[13]。

微聚体是各种细胞成分(红细胞、血管内皮细胞、血管平滑肌细胞等)在活化或程序性细胞死亡过程中产生并释放于外周血的小囊泡，其中由红细胞释放的称为红细胞微粒。微粒膜上含有大量负电荷磷脂酰乙醇胺及磷脂酰丝氨酸，磷脂酰丝氨酸增强红细胞聚集性的机制包括：磷脂酰丝氨酸可以与凝血因子上带正电的γ羧基谷氨酸结合；磷脂酰丝氨酸是最有效的组织因子启动剂，其能给凝血酶原酶和酶复合物提供结合位点，活化内外源凝血；无论是红细胞膜暴露的磷脂酰丝氨酸还是凝血启动均会增强红细胞的聚集性而参与血栓的形成[14-16]。患者胆固醇水平高、血糖高、体内pH值和体温降低均会增强红细胞聚集，导致血液黏滞度增高，特别是在患者微循环障碍时，酸中毒及低体温会因为红细胞聚集增强导致微循环灌注的进一步降低[17-20]。

1.2细胞因素 绝大多数影响红细胞聚集性的研究主要集中于蛋白或多聚物类型以及浓度对红细胞聚集性的影响，较少关注细胞因素对聚集性的影响。影响红细胞聚集性的细胞因素主要包括以下方面。

1.2.1血细胞比容(hematocrit，HCT) HCT是指红细胞占全血容积的百分比，HCT增高，表示红细胞数量增多或血浆容量减少。聚集始于红细胞的随机运动所致的密切接触，因为细胞必须接触才能形成聚集，HCT太低会妨碍细胞接触形成聚集；每单位容积红细胞数量随着HCT增加，密切接触的频率增加，红细胞聚集进程加快，因此HCT是体内影响红细胞聚集性的一个重要决定因子[21]。

1.2.2红细胞沉降速度 在生理或病理情况下，红细胞沉降速度是不同的。沉降速度加快，聚集程度加大，沉降速度决定了聚集程度，正常妊娠妇女红细胞沉降速度增加，其聚集倾向也增强；但在某些病理情况下，如急性炎症、风湿病活动期、活动性结核病、严重贫血、恶性肿瘤等红细胞聚集增强[22]。

1.2.3红细胞年龄 正常人红细胞生存时间为120 d，生存时间不同，细胞年龄不同。年老的细胞密度较大，而年轻细胞其密度较小。在利用密度分离法分离出的不同密度的红细胞悬浮子自体血浆中，红细胞表现出不同程度的聚集性，年老的红细胞较年轻红细胞表现出更大的聚集性[23]。有学者测试了自体血浆中不同年龄红细胞的聚集情况，观察到10%密度最大细胞是10%密度最小细胞聚集指数的2倍，而介于两者之间密度的细胞聚集率则介于上述两者聚集率之间[23-24]。

1.2.4个体差异 每个个体的红细胞聚集性差异很大。有学者将不同成人红细胞悬浮在自体血浆、或分子量为70 000的右旋糖酐、浓度为22 mol/L的磷酸盐缓冲液中，所有悬液制备的HCT一致，使用红细胞聚集仪对不同成人红细胞聚集性进行测定，结果显示，不同正常个体红细胞聚集性显著不同，在葡聚糖介质中不同个体红细胞聚集程度的差别超过2倍，而在血浆中的差别在5倍以上[25]。这表明，有一些内在的红细胞特异因素控制红细胞聚集性，而这些因素在每个个体又显著不同，从而导致不同个体红细胞聚集性的差异，这种差异与红细胞体积变化、变形性及红细胞表面的IgG水平无关。红细胞膜表面唾液酸残基携带负电荷，电荷排斥力推动红细胞彼此分开，这种力能抑制聚集形成，年老红细胞表面唾液酸残基所带负电荷减少，从而导致细胞之间排斥力减小[25-26]。至于血浆中更为显著的差别变化，不排除每个人血浆蛋白的不同，特别是不同浓度纤维蛋白原所发挥的促聚集作用。

1.2.5红细胞形状 正常成熟的红细胞直径为6～8 μm，呈现一种中间薄、边缘稍厚的两面双凹圆盘状，这种形状可以最大限度地从周围摄取氧气；另外，它还具有柔韧性，这使得它可以通过毛细血管；同时由于这种特别的形状和体积较小，所以表面积对体积的比值较大，使氧气以及二氧化碳能够快速地渗透细胞内外[11]。红细胞这种生理形状对于缗钱状凝集是一个重要特性，任何对这种正常双凹圆盘状形状的偏离都会导致正常聚集行为的偏离。即使由于渗透压导致红细胞形状轻微变化或自由基攻击均可能严重影响红细胞聚集。椭圆形红细胞几乎没有聚集，细胞变圆且表面有锯齿状变化的红细胞聚集也显著减少或不能发生聚集[27]。

1.2.6其他物质对红细胞膜的修饰作用 研究人员用唾液苷酶处理红细胞来移除膜结合唾液酸，不仅减小膜电荷密度，还极大增加了红细胞聚集性[28]，类似结果也得到其他研究人员的研究证实。有研究者对按年龄分离的红细胞继续使用唾液苷酶研究红细胞聚集性，结果表明，唾液苷酶减少了红细胞在血浆中的聚集，但显著增加了在分子量为70 000、浓度为3.0 g/L右旋糖酐溶液中的聚集；他们还发现唾液苷酶并不能显著改变年轻与年老细胞在血浆或右旋糖酐溶液中的聚集率；此外，研究人员还研究了不同蛋白酶(包括糜蛋白酶、胰蛋白酶、菠萝酶及唾液苷酶)对唾液酸残基负电荷的影响，结果表明，经过酶处理的红细胞在分子量为40 000及70 000葡聚糖中的细胞聚集增加，并认为菠萝酶是最有效的，而糜蛋白酶及胰蛋白酶对纤维蛋白溶液中红细胞的聚集影响较小，唾液苷酶则中等程度增加红细胞的聚集[28-29]。

1.2.7红细胞变形性 血液流变学是影响微循环的重要因素之一，红细胞是血液中数量最多的有形成分，其变形性对全血的流变学特性有较大影响，而红细胞的几何形状是影响红细胞变形性的主要因素之一。红细胞的几何形状主要由表面积/体积比值决定，表面积/体积比值越大，细胞变形能力越强；表面积/体积比值越小，细胞变形能力越弱。高渗可使水分移出细胞，导致红细胞膜皱缩，形成不规则表面，致使红细胞的有效体积增加，红细胞的变形能力随之下降；另外，细胞膜是由磷脂双分子层及骨架蛋白组成，脂质双分子层的流动性决定了膜的黏弹性，膜的组成及结构发生变化(细胞膜表面的胆固醇及磷脂酰丝氨酸水平升高、细胞膜过氧化而导致脂类及蛋白组成和结构发生变化等)均影响红细胞变形性[30-31]。高血压、高血脂、高血糖情况下，红细胞变形性异常，红细胞变形性降低，也直接影响红细胞聚集性[32-34]。

1.2.8红细胞膜的氧化损伤 红细胞膜是一种镶嵌球型膜蛋白的脂类双分子层液态二维模型，具有流动性。当细胞本身抗氧化机制不足以对抗外来或本身产生的自由基物质时，膜蛋白或不饱和脂肪酸发生氧化反应，膜脂质过氧化导致细胞膜的流动性下降，硬度增加，红细胞的聚集性增强；红细胞聚集性增强与红细胞膜表面某些特定位点被氧化后与高分子物质结合的能力增强有关，也与蛋白质自身结构及膜骨架结构改变有关[35]。红细胞膜氧化后，细胞膜中骨架蛋白被氧化，骨架蛋白网状结构稳定性及伸展性降低，细胞变形性随之降低；骨架蛋白被氧化后，某些蛋白聚集增加，红细胞异形率增加，出现棘形、球形、类球形、口形等改变，通过降低红细胞变形性而增加红细胞聚集性[35-36]。

1.2.9血流改变 剪切力大小直接影响红细胞聚集性，剪切力越大，红细胞越不易聚集，即剪切力强度与红细胞聚集性呈负相关。动脉系统剪切力大，红细胞不容易发生聚集。正常人体内血流切变率下降到4.6/s，或剪切力低于50/s或2 dyn/cm2时，红细胞会发生聚集；毛细血管后静脉至小静脉的切变率较低，是红细胞聚集的好发部位，但剪切力增大可以使轻、中度聚集解散，然而在病理情况下，较大的细胞与细胞之间存在吸引力分子，或红细胞悬浮于某种大分子多聚物中时，就需要较高剪切力来消散聚集[37]。低血压或休克血管收缩或闭塞时，微血管中剪切力降低可引起红细胞首先在毛细血管后静脉中出现聚集，随着血流进一步减慢， 供氧减少，酸性产物潴留，引起局部毛细血管通透性增高，血液浓缩，血液黏度进一步增加，血流阻力增加，红细胞的聚集将更为严重，甚至导致静脉血栓发生，使休克进一步恶化，从而形成恶性循环，若剪切力为0，如左心力衰竭或右心力衰竭时，红细胞聚集可以达到最高峰[38-39]。

1.3生理及病理因素 受外界因素、疾病、同一种疾病不同类型、疾病发展过程不同阶段等的影响，红细胞聚集性也不同。如在高海拔、妊娠、心脑血管疾病中，红细胞聚集性增高；与继发性高血压相比，原发性高血压脑梗死及脑卒中急性期的红细胞聚集性更强；恶性肿瘤、围手术期、创伤、炎症、感染、脓毒症及脓毒性休克、糖尿病等病理性因素均会影响红细胞聚集性[40-41]。

2 红细胞聚集性的生理与病理意义

2.1生理意义 红细胞聚集是大血管血流中低剪切率下的血液黏滞度的主要决定因素。红细胞聚集增加导致血液黏滞度增加，因此血流阻力增加，当聚集红细胞到达微循环及进入毛细血管时，在动脉血管内红细胞聚集必须消散；增加的红细胞聚集导致解聚的能量增加，因此血流阻力增加，红细胞聚集性有利于维持动脉血压；红细胞轴线运动及液相分离的另一个结果导致微血管中的HCT较低，主要由于血浆撇清及Fahraeus效应，红细胞聚集导致微血管的HCT减少，从而减小血流阻力，有助于微循环灌注[42]。

红细胞适度聚集可有助于缩小运动增加时组织血流毛细血管血压的变化：毛细血管血压由前-后阻力比值决定(微动脉是前阻力血管，微静脉是后阻力血管)，前-后阻力比值降低，毛细血管血压升高；运动增加的组织代谢使小动脉血管舒张，毛细血管前阻力下降，前-后阻力比值降低，使毛细血管血压有升高趋势；因为红细胞的适度聚集，血液黏滞度随着血流及剪切率升高而降低，毛细血管后阻力(静脉阻力)趋于下降，前-后阻力比值恢复正常，毛细血管血压趋于正常，因此红细胞的适度聚集可使毛细血管血压受运动的影响较小[43]。

2.2病理意义 血管壁内侧面的剪切力是影响内皮细胞一氧化氮合成的重要因素。增强的红细胞聚集引起红细胞沿着血管中轴运动，而靠近血管壁的血液成分缺乏红细胞，靠近血管壁缺乏细胞血流区的形成导致对血管内皮施加的壁面剪切力较低，反过来影响血管内皮功能，包括一氧化氮合成；增加的红细胞聚集导致血管内皮一氧化氮合成减少，血管收缩紧张度和血流阻力增加；利用poloxamer包裹红细胞增强红细胞聚集在兔动物模型上观察到骨骼肌一氧化氮合酶显著下调[44]。

增加的聚集强度被认为干扰了血液到达毛细血管时在小动脉内的解聚，有增加血流阻力的趋势；聚集时程的改变将主要影响后毛细血管静脉，因此影响静脉血管阻力，进而影响微循环灌注[45]。红细胞聚集的大小应被看作决定组织灌注是被促进或损害的一个因素，在病理情况下红细胞聚集特性改变可能导致组织灌注损害，而在生理限度的聚集可能促进灌注。

3 小 结

红细胞聚集性增强的病理情况(心脑血管疾病、严重感染或炎症、恶性肿瘤、妊娠、创伤或手术、糖尿病等)容易形成静脉血栓栓塞症(深静脉血栓及肺栓塞)，导致患者不良预后或死亡，因此静脉血栓栓塞症的预防非常重要[46-48]。对于有生理及病理情况的患者，在手术、药物治疗、输血等治疗措施前应进行红细胞聚集性等血液流变学特性的检测，而对于红细胞聚集性显著增强的患者，在应用大分子扩容剂、较高浓度的麻醉剂、大量输血，特别是输注凝血血液成分时需注意预防血栓的形成。