陈学文 李志永

【摘要】鲁拉西酮是新型抗精神病药物，通过查阅文献进行路线筛选，并进行工艺优化，通过工艺改进，提高了鲁拉西酮的生产收率，工艺更适合工业化生产。

【关键词】鲁拉西酮;合成;工艺优化

【中图分类号】R94 【文献标识码】A 【文章编号】ISSN.2095.6681.2020.5..02

2010年10月28日FDA批准了由日本住友公司开发的全新分子化合物新药鲁拉西酮（lurasidone），该药于2019年1月24日NMPA批准上市。鲁拉西酮用于治疗精神分裂症，为国内患者提供了新的治疗选择。

目前已有文献报道的盐酸鲁拉西酮合成工艺，根据环己烷片段上碳的手性引入的顺序不同，可分为缩合前拆分和缩合后拆分两条路线。

路线一①，后拆分，该路线总收率为14.1%（以trans-1，2-环己烷二酸计），由于后拆分对原料3-哌嗪基-1，2-苯并异噻唑（SM-4）和外型-降冰片亚胺（SM-5）消耗量大，成本较高，不适合工业化生产。

路线二②-⑥，前拆分，该路线首先对trans-1，2-环己烷二酸进行拆分，得到1R，2R-环己烷二甲酸，再经甲酯化，钠硼氢还原，甲磺酸酯化，然后与3-哌嗪基-1，2-苯并异噻唑和外型-降冰片亚胺缩合得到鲁拉西酮base，最后成盐得到盐酸鲁拉西酮。

综合比较不难发现，路线二对于3-哌嗪基-1，2-苯并异噻唑和外型-降冰片亚胺的消耗量小，合成方法经济环保，笔者在该路线基础上进行了优化，以开发出更经济、环保，利于工业化生产的工艺，路线图如图1。

步骤1 1R，2R-环己烷二甲酸的制备

反应釜中加入10 kg乙醇，1.5kg trans-1，2-环己烷二甲酸，1kg R-（+）-α-苯乙胺，室温搅拌3小时，过滤，滤饼50℃真空干燥12 h得白色固体1R，2R-环己烷二甲酰胺盐约2 kg。

再将12 kg无水乙醇、13 kg甲苯和2 kg trans-环己烷二甲酸胺盐在反应罐中搅拌加热回流1小时，反应液冷却至室温析晶1小时，过滤，滤饼50℃真空干燥12 h得白色固体1R，2R-环己烷二甲酰胺盐700 g。……