张 超，陶 莹，高文仓

0 引言

血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)介导的肿瘤血管生成在肿瘤的生长、侵袭和转移中起着至关重要的作用。因此，VEGF信号通路已经成为目前癌症治疗的重点。抗VEGF的靶向药物已被广泛应用于临床各种癌症的治疗，包括结直肠癌、乳腺癌、肺癌、肾细胞癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌等[1]。1971年，Folkman[2]提出抗血管生成作为一种新的抗癌策略。在接下来的15年中，又发现了几种能诱导血管生长的分子，包括成纤维细胞生长因子1(FGF1)、血管生成素和转化生长因子-α(TGFα)，但它们在血管生成调控中的作用尚不清楚[3]。1989年，VEGFA的分离和克隆使研究者在理解其机制方面向前迈出重要一步[4]。VEGF是内皮细胞的有丝分裂，并负责新生毛细血管的形成、肿瘤生长和转移。生理VEGF家族由6种生长因子组成，即VEGFA、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E和PLGF。VEGFR家族包括3个蛋白酪氨酸激酶：VEGFR-1(Flt-1)、VEGFR-2(Flt-1/KDR)和VEGFR-3(Flt-4)。VEGF与VEGFR联合通过P38MAPK、RAF/MEK/ERK和PI3K/PKB信号通路诱导血管生成。鉴于VEGFR-2在信号通路中起着更重要的作用，小分子酪氨酸激酶抑制剂主要针对VEGFR-2[5]。然而，许多患者接受抗血管生成药物治疗后出现了不同程度的蛋白尿，主要包括VEGF抑制剂及酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)，VEGF抑制剂研究最多的是贝伐珠单抗，TKIs包括阿昔替尼、阿柏西普、索拉非尼、舒尼替尼等都可发生蛋白尿甚至重度蛋白尿[6]。

1 抗血管生成药物及其引起蛋白尿现状

1.1 单克隆抗体

1.1.1 贝伐珠单抗 贝伐珠单抗[7]是一种重组人源化IgG1单克隆抗体，VEGF是在肿瘤血管新生过程中起调控作用的细胞因子，可促进血管内皮细胞增殖，从而促进新生血管的生成，对肿瘤细胞的生存、生长和远处转移起重要作用[1]。……