樊建华

（中国医科大学附属第四医院神经内科，辽宁 沈阳 110032）

代谢综合征（metabolic syndrome, MS）是以糖和脂肪代谢紊乱为核心的一组症候群，是心血管疾病的主要危险因素，目前认为胰岛素抵抗为MS的核心机制。

同型半胱氨酸（homocysteine, Hcy）是一种含硫氨基酸，为蛋氨酸和半胱氨酸代谢过程中产生的重要中间产物。近年来研究发现，Hcy升高与冠心病、外周血管疾病及脑血管疾病等多种疾病密切相关[1-2]。

目前尚缺乏以北方城区人群为研究对象进行的Hcy与MS相关性的研究。本研究通过对沈阳市城区35～64 岁居民Hcy与MS及其组分的关系进行分析，旨在对MS的预防及早期筛查提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 纳入参与辽宁省沈阳市城区居民动脉硬化及其相关疾病调查的居民，该研究采用整群抽样方法，2011年4月—2013年4月在辽宁省沈阳市北塔社区对35～64 岁常住居民（居住时间≥5 年）进行动脉硬化及其相关疾病的流行病学调查。本研究经中国医科大学附属第四医院伦理委员会同意，所有研究对象在试验开始之前均已签署知情同意书。

排除标准：(1)近2周未服用过叶酸、维生素B12、维生素B6、利尿剂、口服避孕药等；(2)妊娠、自身免疫性疾病、甲状腺疾病、心力衰竭；(3)严重肝功能不全、肾功能不全[eGFR＜60 mL/(min·1.73 m2)]；(4)急慢性感染、恶性肿瘤；(5)资料不完整者。所有研究对象均按平时饮食习惯进食。

1.2 研究方法 研究对象均进行心脑血管疾病相关危险因素的问卷调查、体格检查和清晨空腹血样本采集。标准化问卷内容包括人口学特征、个人史、家族史、生活方式、用药史等，所有调查员均经过统一培训。吸烟的定义：每天至少吸1 支，吸烟≥1 年。体重经电子体重计测量，精确至0.1 kg。身高取直立位测量，精确至0.1 cm。腰围取直立位测量，以脐与髂前上脊连线中点为准。

血样收集为隔夜空腹（＞12 h），使用自动生化仪（奥林帕斯AU640）分析肝功能、肾功能、血糖、Hcy、脂代谢指标[总胆固醇（total cholesterol,TC）、甘油三酯（triglyceride, TG）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein, HDL）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein, LDL）]。

MS诊断标准：参考国际糖尿病联盟MS的临床检出标准及中国人群的实际情况，将腰围以外MS的成分定义如下：TG水平升高：≥150 mg/dL（1.7 mmol/L），或已接受针对性治疗。HDL降低或已接受针对性治疗：男性＜40 mg/dL（1.03 mmol/L），女性＜50 mg/dL（1.29 mmol/L）。血压升高：收缩压≥130 mmHg或舒张压≥85 mmHg，或已接受降压治疗或已被诊断为高血压。空腹血糖升高：空腹血糖≥100 mg/dL（5.6 mmol/L）或已被诊断为糖尿病。腰围男性＞90 cm，女性＞80 cm。上述5个因素中检出任意3个即为MS[3]。

1.3 统计学方法 应用SPSS 21.0软件进行数据分析。正态分布计量数据以均数±标准差（±s）表示；分类变量采用百分比（%）表示。连续型变量的两组间比较，正态分布者采用独立样本t检验，非正态分布者采用Wilcoxon秩和检验；连续型变量的多组间比较，正态分布者采用方差分析，非正态分布者采用Kruskal-Wallis检验。分类变量的比较采用χ2检验。采用多元回归及Logistic回归进行相关性分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料比较 纳入本研究的35～64 岁居民共2 178 名，基本临床资料见表1。MS罹患率为39.72%，MS组年龄、吸烟比例、体质指数（body mass index, BMI）、腰围、腰臀比、收缩压、舒张压、TC、TG、血糖、Hcy显著高于非代谢综合征（NMS）组（P＜0.001），HDL明显低于NMS组（P＜0.001）。男性吸烟比例、BMI、腰围、腰臀比、收缩压、舒张压、TG、空腹血糖、Hcy高于女性（P＜0.05），TC、HDL、LDL低于女性（P＜0.05）。（表1）

表1 研究对象一般资料比较

2.2 不同MS组成因素个数者的Hcy比较 与健康人群比较，随着MS组成因素个数的增加，Hcy明显增加（P＜0.001）。（表2）

表2 具有不同MS组成因素个数人群的Hcy水平比较（μmol/L，±s）

表2 具有不同MS组成因素个数人群的Hcy水平比较（μmol/L，±s）

注：与健康人群比较，*P＜0.05；与具有1种MS组成因素者比较，#P＜0.05；与具有2种MS组成因素者比较，◆P＜0.05；与具有3种MS组成因素者比较，★P＜0.05；与具有4种MS组成因素者比较，●P＜0.05。

M S组成因素个数 H c y健康人 1 2.1 3±0.6 4 1种M S组成因素 1 5.6 8±1.0 1*2种M S组成因素 1 6.5 6±1.1 5*#3种M S组成因素 1 7.8 5±1.0 5*#◆4种M S组成因素 1 8.3 2±1.2 8*#◆★5种M S组成因素 2 0.0 2±1.8 9*#◆★●

2.3 仅有1种MS组成因素者Hcy与健康人比较 对仅有1种MS组成因素者进行分析，TG升高者、HDL降低者、血压升高者、血糖升高者、腰围升高者的Hcy明显高于健康人（P＜0.001）。（表3）

表3 仅有1种MS组成因素者Hcy水平与健康人比较（μmol/L，±s）

表3 仅有1种MS组成因素者Hcy水平与健康人比较（μmol/L，±s）

注：与健康人群比较，***P＜0.001。

MS组成因素 Hcy TG升高 16.08±1.06***HDL降低 16.69±1.04***血压升高 18.06±1.14***血糖升高 17.12±0.83***腰围升高 16.80±0.82***健康人 12.13±0.64

2.4 Hcy与MS组成因素相关性分析 逐步回归分析显示，Hcy的影响因素是腰臀比（B＝1.86，P＜0.001）、BMI（B＝0.81，P＜0.001）、收缩压（B＝0.18，P＜0.001）、舒张压（B＝0.78，P＜0.001）、血糖（B＝0.69，P＜0.001）、TG（B＝0.31，P＜0.001）、HDL（B＝－1.072，P＜0.001）。Logistic回归分析显示Hcy升高者更易患MS（OR＝2.14，P＜0.001）。

3 讨论

随着生活方式的改变，MS发病率逐年增高，且成为心脑血管疾病的主要危险因素之一，早期识别MS及其危险因素对于预防心脑血管疾病的发生和发展具有重要的意义。本研究中MS罹患率为39.72%，略高于既往研究结果[4]，可能由于研究进行的时间及纳入研究的人群在地区分布、生活方式特点等方面存在差异，以及各研究采用的MS诊断标准不同造成结果的差异。

高同型半胱氨酸血症可能通过促进炎症、增加氧化应激、内皮功能障碍及平滑肌细胞增殖等机制致动脉硬化，是心脑血管疾病发病的独立危险因素[5]。本研究发现MS者的Hcy明显高于NMS者，提示Hcy与MS存在关联。可能由于MS者维生素B6（代谢辅助因子）、维生素B12（甲硫氨酸合成酶的辅酶）及叶酸（体内甲基供体）缺乏，使各种甲硫氨酸代谢酶活性降低，导致Hcy代谢失调，不能进一步转化，从滞留的细胞内释放入血，导致其血清水平升高。

Hcy与原发性高血压及MS的关系密切，近年来引起广泛关注。80%以上的高血压患者同时合并MS，在MS人群中高血压的发生率高达75.14%，而在高血压患者人群中MS的发生率为46.13%，远高于普通人群的17.14%[6]。在原发性高血压中，同时伴有血Hcy升高称为H型高血压，我国高血压人群中约75%伴有血浆Hcy升高[7]，高同型半胱氨酸血症对高血压具有协同作用，近年我国H型高血压的患病比例不断增高，由此引发的MS的发生率也逐年增高，因此对于高血压患者，临床医生应关注Hcy水平，加强高同型半胱氨酸血症的检出率，并及时给予干预处理，预防并发症的发生。本研究发现血压升高与Hcy升高相关，且收缩压及舒张压的升高均与Hcy升高相关，与其他研究结果一致[8]。高同型半胱氨酸血症已被多项研究证实为高血压发病的重要危险因素，且慢性血压升高会引起动脉僵硬度增加，累及肾脏血管时会造成Hcy分解代谢和排出异常，从而增加血浆Hcy水平[9]。目前研究发现Hcy可能通过如下机制致高血压：血Hcy水平升高在血管内皮细胞内过度蓄积时，可直接和间接导致血管内皮的损伤，进而影响血管内皮功能；Hcy可以促进内皮细胞合成内皮素，同时抑制一氧化氮的合成，降低其生物活性，促进其降解，造成血液中内皮素与一氧化氮浓度失调，使血管舒张反应异常，扩血管物质减少，缩血管物质增加，总外周血管阻力增加；Hcy升高可以促进弹力纤维的溶解和胶原纤维的合成，改变血管壁中两种纤维的固定比例，促进血管平滑肌增殖，导致血管重构，从而改变动脉壁的弹性，使动脉僵硬度增加[10]。

Hcy与糖尿病的关系备受关注，本研究发现血糖升高与Hcy升高相关。相似的研究也发现高Hcy与糖尿病有关，糖尿病患者Hcy显著高于健康对照者，且Hcy与糖耐量异常存在显著相关性[11]，Hcy在糖尿病的发生发展中可能具有重要作用。此外，研究发现血浆Hcy水平与2型糖尿病周围血管病变严重程度有关，血浆高Hcy合并MS更易发生糖尿病周围血管病变[12]，这也提示Hcy可能与糖尿病并发症的发生有关，因此对于糖尿病患者，尽早检测并及时处理高同型半胱氨酸血症，可能延缓并发症的发生。高血糖状态可刺激机体分泌的胰岛素增多，在正常代谢情况下，胰岛素作为一种促合成激素，可促进蛋白质的合成与转化。在胰岛素抵抗状态下，胰岛素对蛋白质代谢的作用减弱，导致高Hcy的发生[13]。Hcy可通过调控β细胞基因的表达，影响胰岛β细胞的功能，参与糖尿病的发生发展，伴有高同型半胱氨酸血症的糖尿病患者与Hcy水平正常的患者相比，存在更严重的胰岛素抵抗；血清胰岛素可能通过影响5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶和胱硫醚-β-合成酶的活性，对Hcy的代谢起到重要作用，高Hcy可通过细胞内外信号调节激酶通路诱导内皮功能障碍、细胞凋亡及氧化应激致内皮细胞结构和功能损伤[14]。国外一项研究[15]发现，空腹胰岛素含量与Hcy血清浓度呈正相关，排除年龄、性别等影响因素后，此关联性依然存在，并且分析发现Hcy与胰岛素抵抗指数也有同样的相关性，胰岛素抵抗是MS的核心机制，该研究认为Hcy与MS联系的关键环节是胰岛素抵抗。Hcy与MS的关联尚需进一步研究解释其机制。

肥胖是心脑血管代谢疾病的主要危险因素，中心性肥胖是诊断MS的必要条件。与既往研究结论一致，本研究发现腹型肥胖与Hcy呈正相关，多项研究[16]均证实中心性肥胖与Hcy水平独立相关。MS的核心机制是胰岛素抵抗，腰围和BMI在临床中常作为胰岛素抵抗的评估指标。肥胖尤其是中心性肥胖可以导致高血压、血脂紊乱和2型糖尿病，诱发并加重胰岛素抵抗，胰岛素抵抗又促进了MS相关因素的发展。而脂代谢紊乱所带来的脂毒性能够损伤血管内皮，加重动脉硬化的进展，从而促进高血压的发展。中心性肥胖者Hcy较高可能与血浆叶酸与B族维生素的含量有关[17]。此外，肥胖者由于外源性因素如运动的缺乏、久坐和脂肪摄入量增加，可能影响与Hcy代谢相关的多种因素，导致Hcy水平升高。

本研究在仅有1种MS组成因素者中，发现Hcy在高TG及低HDL者中升高，回归分析发现Hcy与TG、HDL存在相关性。国内研究[18]通过对高脂血症患者与血脂正常对照者的血脂与血Hcy关系的研究发现，Hcy与HDL呈负相关。然而，国外研究的结论与本研究存在差异，有研究[19]发现血Hcy水平与TG相关，但与LDL、TC关系不显著。研究结果的差异可能由于纳入人群的不同，目前尚需大规模临床研究证实Hcy与血脂的相关性。有研究[20]发现高脂血症患者的叶酸和维生素B12水平低于血脂正常者，Hcy高于血脂正常者，因此叶酸和维生素B12可作为高脂血症患者高同型半胱氨酸血症的标志。Hcy与血脂的关系及其相互作用机制尚需更多的实验研究进一步明确。

综上，本研究发现Hcy与MS存在相关性，随着MS组成因素的增加，Hcy增高。Hcy在预测MS风险评估中具有重要的作用，对于MS高危患者更应及早筛查Hcy水平。对于MS者，在改善生活方式及积极控制传统危险因素的基础上，应早期发现高同型半胱氨酸血症，并有效控制Hcy水平，为心脑血管疾病的及时诊断和早期预警提供新的指标和思路。