孙静平，胡韶军，周丽

（苏州市第九人民医院肿瘤内科，江苏 苏州）

0 引言

肺癌可大致分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌，非小细胞肺癌占所有肺癌的80～85%[1]，大约80%的患者在诊断时患有III 期(约44%)或IV 期肺癌(约35%)[2]。晚期非小细胞肺癌的患者预后仍然很差[3]，IIIB 和IV 期的患者可能会受益于化疗[4]。以铂类为基础的双药联合化疗是晚期非小细胞肺癌患者的标准治疗方法[5]，在晚期非小细胞肺癌患者中，顺铂与紫杉醇、多西紫杉醇、吉西他滨、伊立替康等第三代药物联合应用后，其总生存期(OS)比顺铂与长春瑞滨或依托泊苷等第二代药物联合应用时有所改善[6]。在晚期非小细胞肺（鳞）癌中，顺铂或卡铂联合长春瑞滨、吉西他滨或紫杉醇是最有效的治疗方案[7]，顺铂联合吉西他滨是推荐的标准方案之一。吉西他滨是第三代化疗药物，具有广谱的抗肿瘤活性[8]。在一些研究中，与其他方案相比，含吉西他滨的方案显示出更高的疗效和更低的毒性，因此应该将其纳入晚期非小细胞肺（鳞）癌的联合治疗中[9]。吉西他滨和顺铂具有协同作用[10]，该组合用于多种实体恶性肿瘤，包括非小细胞肺癌、卵巢癌和头颈部鳞状细胞癌[11]。首先，吉西他滨在第1、8 和15 天给药，每4 周重复一次，但血小板减少和中性粒细胞减少的发生率较高[12]。与每4 周重复1 次的治疗方案相比，每3 周重复1 次的治疗方案具有更可接受的不良反应特征[13]。顺铂与吉西他滨联合治疗非小细胞肺（鳞）癌是常用一线治疗方案[14]，每3 周重复1 次的治疗方案的最有效和可耐受的剂量尚不清楚。本研究旨在比较GEM1000 mg/m2和GEM1200 mg/m2与75mg/m2顺铂联合应用的毒性和疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016 年1 月至2019 年12 月期间在我院肿瘤内科接受顺铂联合吉西他滨一线化疗的120 例非小细胞肺癌(鳞癌)患者，随机分为GEM1000mg/m2和GEM1200mg/m2两组，每组各60 例。纳入标准为经病理组织学证实的非小细胞肺癌(鳞癌)患者，其临床分期为IIIB 和IV 期。从医院的患者病例记录中收集数据，包括患者特征、转移部位、肿瘤分期、肿瘤反应和死亡日期，两组患者的基本特征如表1 所示。

1.2 方法

GEM1000mg/m2组治疗方案为第1、8 天用1000mg/m2吉西他滨(国药准字H20110535，江苏豪森药业)，第1 天用75mg/m2顺铂(国药准字H20023461，齐鲁制药公司)，每3 周重复一次，共4次。GEM1200mg/m2组治疗方案为第1、8 天用1200mg/m2吉西他滨(国药准字H20110535，江苏豪森药业)，第1 天用75mg/m2顺铂，每3 周重复一次，共4 次。

1.3 评估标准

根据美国国家癌症研究所《不良事件常用术语标准，CTCAE》(5.0 中文版)评估毒性，根据WHO 肿瘤缓解评估标准，肿瘤治疗疗效评估基于CT 检查，定义为完全缓解(CR)，部分缓解(PR)，疾病稳定(SD)或疾病进展(PD)。主要终点是无进展生存期(PFS)和客观缓解率(ORR)，次要终点是总生存期(OS)和不良反应。

1.4 统计学分析

采用SPSS 21.0 版本统计软件对数据进行分析，用Kolmogorov-Smirnov 检验数据正态性，t 检验用于参数变量，Mann-WhitneyU 检验用于非参数变量，卡方检验用于分类数据以描述并比较样本数据。用Kaplan-Meier 法生成PFS 和OS 曲线，对数秩检验用于组间比较，以P＜0.05 为具有统计学意义。

表1 患者的基本特征

2 结果

2.1 两组患者肿瘤治疗疗效评价

GEM1000mg/m2组患者的吉西他滨剂量强度为497.85mg/m2/周，GEM1200mg/m2组患者的吉西他滨剂量强度为639.11 mg/m2/周。GEM1000mg/m2的顺铂剂量强度为24.96 mg/m2/周，而GEM1200mg/m2的顺铂剂量强度为24.49 mg/m2/周。120 例患者的总缓解率为30%，共36 例PR，没有患者达到CR。51 例(42.5%)患 者 为SD，33 例 患 者(27.5%)为PD。在GEM1000mg/m2组中，ORR 为23.3%，在GEM1200mg/m2组中，ORR 为36.7%。在GEM1000mg/m2组中，在2 例患者中观察到3～4 级中性粒细胞减少，而未发现3～4 级血小板减少。在GEM1200mg/m2组中，在4例患者中观察到3～4 级中性粒细胞减少，在1 例患者中观察到3～4 级血小板减少，见表2。

表2 两组患者肿瘤治疗疗效评价

2.2 两组患者的无进展生存期PFS 比较

GEM1000mg/m2组患者中位PFS 为3.2 个月，GEM1200mg/m2组也是3.2 个月(95%CI，0.310～1.690；Log Rank 检验，P=0.86)，见图1。

图1 两组患者的PFS 比较

2.3 两组患者的总生存期OS 比较

GEM1000mg/m2组 中 位OS 为14.5 个 月，GEM1200mg/m2组 中 位OS 为15.7 个 月(95%CI，0.234～1.633；Log Rank 检 验，P=0.03)，见图2。

图2 两组患者的OS 比较

3 讨论

吉西他滨联合顺铂的最佳给药方案和剂量仍不清楚，本研究将1000mg/m2与1200mg/m2吉西他滨联合75mg/m2顺铂进行了比较，基于铂类药物的联合治疗是非小细胞肺癌的标准治疗方法。在Sandler 等人[13]的III 期试验中，分别比较了单用顺铂与顺铂联合吉西他滨用药的疗效。在4 周的第1 天静脉滴注顺铂100mg/m2，第1、8 和15 天静脉滴注吉西他滨1000mg/m2。该研究表明，顺铂与吉西他滨联合应用与单药顺铂相比，有效率、OS 和PFS 存在统计学上的显著性差异。一项II 期试验报道了3 周和4 周GP方案的结果比较，3 周方案的患者不良反应较低，缓解率与4 周方案相似(缓解率：3 周=39%，4 周=38%)。在Vivanco 等人[15]的研究中，49 例患者在第1 天和第15 天每两周接受一次顺铂50mg/m2和吉西他滨2500mg/m2。在该试验中，ORR 为38%，中位OS 为48 周，中位PFS 为26 周。本研究每3 周比较一次GEM1000mg/m2和GEM1200mg/m2与 顺 铂75mg/m2的 组 合，与GEM1200mg/m2组 相 比，GEM1000mg/m2组 的ORR 较 低，但 两 组 的PFS 相似(P＞0.05)，GEM1200mg/m2组 的OS 大 于GEM1000mg/m2组(P＜0.05)，在GEM1200mg/m2组中，3～4 级中性粒细胞减少和血小板减少高于GEM1000mg/m2组。SotoParra 等人[13]证明在3 周治疗方案比4 周治疗方案有更高的3～4 级血液学毒性。Vivanco等人[15]报道有8%的患者在2 周治疗方案中显示3～4 级中性粒细胞减少和血小板减少，患者以2500mg/m2的剂量给予吉西他滨。该毒性与本研究的GEM1200mg/m2组相似，但高于GEM1000mg/m2组。该研究的吉西他滨剂量强度高于本研究的GEM1200mg/m2组，但顺铂剂量强度低于本研究的GEM1200mg/m2组，并且本研究的计划给药剂量高于该研究。尽管在GEM1200mg/m2组中3～4 级血小板减少和中性粒细胞减少与该研究相似，但本研究的PFS 和OS 在数值上比该研究更高，这可能与更高的顺铂剂量有关。本研究的吉西他滨剂量可能允许高计划剂量的顺铂。在韩国的一项研究中，方案是每3 周给予1250mg/m2吉西他滨和75mg/m2顺铂。24%的患者出现3～4 级中性粒细胞减少，7.8%的患者出现3～4 级血小板减少[16]。DiMa 等人[17]报道了在非小细胞肺癌患者中进行的研究，这些患者在辅助治疗的第2～4 天给予顺铂80mg/m2，第1 天和第8 天给予吉西他滨1250mg/m2，每3 周一次。该研究观察到36%的患者出现3～4 级血小板减少和中性粒细胞减少，吉西他滨和顺铂的剂量强度均高于本研究。

综上所述，研究显示了吉西他滨每3 周一次方案的GEM1000 mg/m2和GEM1200 mg/m2剂量耐受性良好，GEM1000mg/m2组的缓解率和OS 低于GEM1200mg/m2，但PFS 相似。每3 周一次给予1200mg/m2的吉西他滨显示了良好的效果，而给予1000mg/m2的吉西他滨对于表现状况较差和年龄较大的患者是另一种选择。