李展莉，王 玮，薛 茹，贾丽丽

(西安市第四医院，陕西 西安 710004)

近年来，随着妇女生育年龄增大及生殖辅助技术的发展，早产儿尤其是极低出生体重儿的发生率明显增高，我国极低出生体重儿发生率占早产儿总数的11．7%[1]。发达国家新生儿重症监护病房(NICU)住院患儿母乳喂养率极高，约占90%[2]。近年来我国亦越来越重视母乳喂养，母乳喂养对极低、超低出生体重儿的积极作用已得到共识[3]。母乳喂养对早产儿在生长发育及免疫等方面有积极的作用，但母乳中的钙磷含量较低，极低出生体重儿胃肠发育不成熟，胃肠外营养液中无理想的磷制剂，容易导致钙磷代谢紊乱、比例失调，使骨矿物质含量改变，出现严重佝偻病的表现，即代谢性骨病(metabolic bone disease，MBD)。随着NICU技术的发展，越来越多的极低出生体重儿得以存活，而出生体重越低、胎龄越小，MBD的发生率越高[4]。由于MBD早期无特异性改变，早期诊断极为困难[5]。临床症状及骨X线异常通常出现在患儿生后6～12周，临床表现有颅骨软化、骨折等；X线主要表现是长骨骨质疏松，重者表现为病理性骨折、生长发育迟缓等。因此，对早产儿MBD以预防为主的治疗逐渐开展，如早期补充钙磷制剂、添加母乳强化剂等措施。本文通过应用果糖二磷酸钠口服液对32例极低出生体重儿进行预防性治疗并分析相关临床资料，旨在进一步探讨早产儿MBD的有效防治措施，避免病理性骨折等的发生。

1资料与方法

1.1资料来源

2016年6月至2018年5月在西安市第四医院新生儿重症监护病房(NICU)住院的极低出生体重儿共145例。纳入标准：出生体重<1 500g；有充足母乳及强烈母乳喂养意愿，并能合作及时足量配送母乳。排除标准：无足量母乳或母乳喂养意愿不强烈，出生时胃肠道畸形、骨折、成骨不全、有内分泌疾病(甲状旁腺疾病、肝肾功能异常等)；母亲有MBD等。符合条件入组登记共60例，征得家属知情授权同意，随机将其分为治疗组32例，对照组28例。均于生后第2天开奶。

1.2方法

采用前瞻性随机对照的研究方法，对纳入对象的一般资料、临床表现、辅助检查、治疗、转归及随访情况等进行分析。

治疗组：①母乳喂养；②出生2周起给予口服果糖二磷酸钠口服液(国药准字H19990353；10mL∶1g)，1mL·kg-1·d-1，每日2次；③出生第10天起，给予口服葡萄糖酸钙锌口服液(国药准字H20013241；10mL∶葡萄糖酸钙600mg，葡萄糖酸锌30mg和盐酸赖氨酸100mg)，3mL·kg-1·d-1，每日2次；维生素D(国药准字H35021450；每粒含维生素D3400IU)800IU，每日1次。

对照组：①母乳喂养；②出生第10天起，给予口服葡萄糖酸钙锌口服液3mL·kg-1·d-1，每日2次；维生素D 800IU，每日1次。

两组患儿均于后2周、4周、6周、7周动态监测血清碱性磷酸酶及血磷水平，临床常规检查颅骨、前囟等体征变化；患儿摄入母乳80～100mL·kg-1·d-1时添加母乳强化剂。

1.3 MBD的诊断标准

①体内钙、磷代谢紊乱使骨矿物质沉积不足，骨小梁数量减少、骨皮质变薄等骨骼改变；②血清碱性磷酸酶>900IU/L和(或)血磷<1.8mmol/L；③X线表现为颅骨软化、长骨骨质疏松、骨折等。

1.4统计学方法

2结果

2.1两组的一般情况

在60例母乳喂养极低出生体重儿中，治疗组32例，男17例(53.13%)/女15例(46.87%)，小于胎龄儿8例(25.00%)，宫内窘迫8例(25.00%)，出生窒息8例(25.00%)，新生儿呼吸窘迫综合征(NRDS)22例(68.75%)，支气管肺发育不良(BPD)12例(37.50%)；对照组28例，男15例(53.57%)/女13例(46.43%)，小于胎龄儿6例(21.43%)，宫内窘迫12例(42.86%)，出生窒息7例(25.00%)，NRDS为20例(71.43%)，BPD为14例(50.00%)。

两组患儿的出生体重、胎龄、性别、母乳强化剂添加时间、肠外营养时间比较差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表1。

2.2两组的孕母情况

在治疗组32例中，母亲妊娠期高血压疾病21例(65.63%)，其中子痫前期15例(71.43%)，子痫6例(28.57%)；自然受孕26例(81.25%)，其中1例为习惯性早产，人工助孕6例(18.75%)；胎膜早破6例(18.75%)。在对照组28例中，母亲妊娠期高血压疾病16例(57.14%)，其中子痫前期9例(56.25%)，子痫7例(43.75%)；自然受孕19例(67.86%)，人工助孕9例(32.14%)；胎膜早破10例(35.71%)。

2.3两组的临床表现情况

在60例极低出生体重儿中出现喂养不耐受27例，占45.00%。治疗组患儿于生后2周口服果糖二磷酸钠口服液，患儿口服时间最长46天，最短17天，未出现腹胀、呕吐等症状，当全量强化母乳喂养时停用，颅骨软化(乒乓感)发生率低于对照组，经比较差异有统计学意义(P<0.05)，两组坏死性小肠结肠炎(NEC)发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)；两组均未出现病理性骨折病例，见表2。

表1 两组患儿一般临床资料的比较结果

表2 两组患儿临床表现分布比较结果 [n(%)]

2.4两组实验室检查情况

治疗组与对照组于生后2周检测的血清碱性磷酸酶和血磷水平比较差异均无统计学意义(均P>0.05)；两组于生后4周、6周、7周检测的血清碱性磷酸酶和血磷水平比较差异均有统计学意义(均P<0.05)，见表3、表4。

表3 两组动态血清碱性磷酸酶水平比较结果

表4 两组动态血磷水平比较结果

2.5随访情况

对60例患儿随访至校正胎龄6个月，前囟6个月约1～1.5cm，基本达同龄新生儿水平；患儿均未出现病理性骨折；抬头、翻身、坐等大运动基本正常。

3讨论

MBD多发生于极低出生体重儿及超低出生体重儿。有10%的MBD在校正胎龄36～40周易发生骨折[6]。早期轻症可仅表现为生化异常，血清钙磷水平下降多发生于生后2周左右，血清碱性磷酸酶升高在4周左右，X线改变在生后4～20周。骨骼改变出现的年龄与生长速度有关。对于母乳喂养的极低出生体重儿，若母乳钙磷含量不足，早期应及时补充钙磷制剂，血清碱性磷酸酶水平维持相对低水平可使骨骼充分矿化，避免出现颅骨软化、骨折等临床症状。

3.1极低出生体重儿的钙磷代谢特点

极低出生体重儿大多数是极早早产儿，出生时体内钙磷储备不足；出生胎龄越小、体重越低，体内矿物质储备越少，MBD发生率越高、程度越重。Josep等[7]对336例胎龄≤31周且出生体重≤1 500g的早产儿进行研究发现，MBD的发病率为17%，与胎龄、出生体重均呈负相关。极低出生体重儿各器官系统发育不完善，胃肠功能发育不成熟，生后早期钙磷摄入不足。极低出生体重儿生后早期，常出现胃潴留、腹胀等喂养不耐受，需长时间胃肠外营养支持，而胃肠外营养液无合适磷制剂添加，影响骨矿化。极低出生体重儿常伴有各种并发症，使用类固醇激素、利尿剂、咖啡因等药物，导致钙磷吸收减少、经肾脏排泄增加，骨矿化不足加重。由于骨矿化需要足够的钙和磷[8]，近两年本院新生儿重症医学科已开始监测患儿MBD的相关指标(血清钙、磷、碱性磷酸酶等)，并早期补充钙、维生素D和磷制剂等，动态复查骨矿化指标，及时调整药物用量，持续监测血清碱性磷酸酶及血磷水平，患儿均未达到MBD的诊断标准，也未出现骨折病例，在其生后4～6周仅出现颅骨软化，前囟、骨缝较正常偏大等临床表现。

3.2极低出生体重儿母乳喂养的特点

母乳营养丰富，生物效价高，含有多种免疫球蛋白，是婴儿理想的天然食品。母乳喂养能降低早产相关并发症的发生率，如喂养不耐受、坏死性小肠结肠炎、慢性肺疾病、早产儿视网膜病等。但是纯母乳喂养时，蛋白质、矿物质等营养成分随时间呈下降趋势。中国儿科肠内肠外营养支持临床应用指南中(2010年)指出，0～6个月婴儿补充钙、磷分别为32mg·kg-1·d-1、14mg·kg-1·d-1。由于极低出生体重儿早期喂养不耐受，奶量增加缓慢；其生后追赶性生长快，母乳喂养不能满足患儿骨生长所需。早产儿的母乳需要强化后喂养，添加母乳强化剂一般奶量需达到50～100mL·kg-1·d-1。由于对NEC的顾虑，常采用延迟开奶或限制奶量的喂养方法，导致极低出生体重儿钙、磷摄入不足。两年来，我院新生儿科母乳喂养率已达住院患者的60%以上，并实行早期开奶，即生后第2天开始微量喂养，对能耐受喂养的患儿按10～20mL·kg-1·d-1增加奶量，至80～100mL·kg-1·d-1时添加母乳强化剂。本研究60例极低出生体重儿中出现喂养不耐受27例，占45.00%。在其生后1个月左右才开始添加母乳强化剂，因此患儿的钙、磷摄入明显不足。治疗组添加磷制剂后血清碱性磷酸酶和血磷水平在生后4周、6周、7周与对照组差异均有统计学意义(均P<0.05)。

3.3极低出生体重儿补充果糖二磷酸钠的临床应用及效果

本研究显示，治疗组32例患儿于生后2周添加果糖二磷酸钠口服液，喂养耐受较好，未出现腹胀、呕吐等症状。患儿口服时间最长46天，最短17天，动态复查血磷水平，明显较对照组血磷水平升高，提示补充磷制剂有效，且未出现高磷血症。治疗组患儿动态复查血清碱性磷酸酶上升速度较慢，与对照组比较维持于相对低水平，而且添加果糖二磷酸钠口服液的极低出生体重儿颅骨软化发生率及前囟异常增大明显较对照组少。添加母乳强化剂后减少了果糖二磷酸钠的用量，至全量强化母乳时停用果糖二磷酸钠口服液。随访至患儿6月龄时，未出现病理性骨折，骨骼发育正常，抬头、坐等大运动基本达到同龄水平。因此认为果糖二磷酸钠口服液经济实用，副作用小，能够补充极低出生体重儿体内血磷的不足，配合补充钙剂及维生素D，可使极低出生体重儿骨骼充分矿化，减少MBD的发生，可在临床中推广。

3.4极低出生体重儿血清碱性磷酸酶和血磷的检测意义

早产儿MBD早期多无特异性表现，但在临床表现及影像学典型改变前，骨矿物质血液学指标血清碱性磷酸酶和血磷多在生后第2周即发生改变[9]。碱性磷酸酶是一种糖蛋白酶，许多组织如骨、肝、肾、肠均能合成，而婴儿90%为骨源性的，因此认为碱性磷酸酶能够反映骨吸收状况。Abdallah等[10]的研究显示，当碱性磷酸酶>500IU/L是早产儿骨质减少的早期生物标志，灵敏度高达100%，特异度为80.77%，这与本研究结果基本一致。早期MBD首先表现为血磷下降、血清碱性磷酸酶升高。因此应早期动态监测血清碱性磷酸酶和血磷水平等指标，并适当给予补充钙磷制剂。由于早产儿尤其是极低出生体重儿，在整个治疗过程中需定期监测各项血液指标，如血常规、电解质、肝功、肾功、血脂、炎性指标等。本研究在设计上同时兼备每1～2周复查血液相关指标(血常规、肝功、CRP等)，以减少患儿不必要的血液丢失，并明确实验意义。本研究中患儿生后2周开始动态监测其血生化指标(包括钙、磷、碱性磷酸酶等)，并加用果糖二磷酸钠口服液，每1～2周复查相关指标，持续监测至全量强化母乳喂养，即足量补充钙磷等矿物质时。两组患儿生后2周检测血清碱性磷酸酶水平差异无统计学意义，至生后4周、6周、7周差异均有统计学意义(均P<0.05)，均未达到MBD的诊断标准，治疗取得了良好的临床效果。治疗组患儿生后2周检测血磷平均水平约为1.5mmol/L，考虑与本院实验试剂结果相关，两组患儿生后4周、6周、7周检测血磷水平差异均有统计学意义(均P<0.05)。住院期间治疗组仅6例患儿出现颅骨软化，无骨折患儿。至生后7周治疗组患儿血清碱性磷酸酶检测较6周时下降，与对照组相比差异明显，说明磷制剂补充对于改善骨矿化指标有效。早期预防MBD有利于患儿生长发育，减少骨折等相关损害，减少医疗纠纷的发生。关于极低出生体重儿骨碱性磷酸酶在生后早期的正常值范围有待于大样本进一步研究。

总之，加强围产期保健，积极预防早产，尽早全胃肠道喂养及全量母乳强化剂喂养，在达全胃肠喂养前积极补充口服磷制剂、维生素D和钙剂，早期并定期监测血磷和血清碱性磷酸酶，尤其是对喂养不耐受、使用利尿剂和咖啡因治疗的早产儿需定期严密监测，适当身体活动干预，对预防、早期诊断及改善早产儿MBD、避免骨折的发生可能有积极作用。