基于数据挖掘的中医治疗糖尿病肾病用药规律分析

2020-05-16蔺亚东张伏芝雷蕾王攀亢力任钧国

中国中医药信息杂志 2020年5期

蔺亚东，张伏芝，雷蕾，王攀，亢力，任钧国

蔺亚东1，张伏芝1，雷蕾2，王攀1，亢力2，任钧国1

1.中国中医科学院西苑医院基础医学研究所，中药药理北京市重点实验室，北京 100091；2.中国中医科学院中医药信息研究所，北京 100700

探讨中医治疗糖尿病肾病的用药特点与规律，为临床用药提供借鉴。检索中国生物医学文献数据库（CBM）、中国知识资源总库（CNKI）、中国学术期刊数据库（万方数据）、中文科技期刊数据库（维普网）、中国中医药期刊文献数据库自建库至2017年收载的中医药治疗糖尿病肾病临床研究文献，经筛选后建立数据库，运用频数统计、关联规则等方法，分析药物功效分布及配伍规律。共纳入文献2884篇，涉及中药495味，高频药物有黄芪、丹参、山药、茯苓、山萸肉、地黄等，按频次排序前50位主要为补虚药、活血化瘀药、清热药、利水渗湿药等11类，补虚药以补气药和补阴药为主，常用药物组合为黄芪-丹参、黄芪-山药-丹参，常用方剂为六味地黄丸。中医治疗糖尿病肾病以补气滋阴、活血化瘀为主，可为临床辨治糖尿病肾病提供参考。

糖尿病肾病；中医药；用药规律；关联规则；数据挖掘

糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病的主要微血管并发症之一，也是引起终末期肾病（ESRD）的主要原因[1]。全球约4.25亿人患有糖尿病，我国是患病人数最多的国家[2]。大约20%～40%糖尿病患者会出现DN[3]，发展到晚期只能血液透析或换肾，给患者造成极大身心痛苦和经济负担。DN目前仍以预防、控制进展为主。西医主要采用血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体阻滞剂（ARB）等药物治疗，但其作用途径单一，长期服用易产生耐药性，疗效尚不满意。中医多途径、多靶点的作用特点在治疗DN方面有着显著的效果。临床上，中医辨证论治，多以复方配伍为主，探讨中医治疗DN的用药规律，对于DN的临床治疗具有重要意义。因此，本研究通过检索国内科技期刊收载的相关文献，采用数据挖掘方法，探索中医药治疗DN的用药规律，以期为临床用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献来源

以“糖尿病肾病”“糖尿病性肾小球硬化症”“中医”为主题词，检索中国生物医学文献数据库（CBM）、中国知识资源总库（CNKI）、中国学术期刊数据库（万方数据）、中文科技期刊数据库（维普网）及中国中医药期刊文献数据库（http://cowork.cintcm.com/ engine/wdbintro.jsp）自建库至2017年收载的文献，检索时间为2018年4月。

1.2 纳入标准

①治疗DN的中医临床研究文献，包括病例报告、临床试验、随机对照试验、多中心研究等；②具有确切的疗效，即中药治疗组和对照组比较差异有统计学意义；③文献报道的方剂包括全部药物组成，且有具体剂量。

1.3 排除标准

①综述、经验总结类文献；②足浴、针灸等外治法类文献；③护理、食疗、透析等治疗DN的文献；④动物研究类文献；⑤重复收录的文献。

1.4 文献处理

使用中国中医科学院中医药信息研究所开发的自动抽词系统“中医药文献数据结构化处理系统（临床版）”对文献进行抽取，系统内置了该单位研制的临床文献标准词表，可自动抽取文献的题名、研究方法、研究结果、期刊名称、刊期页码、疾病名称、证候名称、症状名称等信息。文献抽取后，由2名数据加工人员分别在系统上与原文逐篇校对，以保证数据的准确性。

1.5 术语标准化

参考2015年版《中华人民共和国药典》[4]和“十一五”国家级规划教材《中药学》[5]，将表达同义的中药归类后进行标准化处理。如“黄芪”“生黄芪”统一为“黄芪”，“山萸肉”“山茱萸”“枣皮”统一为“山萸肉”；联合用药者拆分后录入，如“煅龙牡”规范为“煅龙骨”“煅牡蛎”。

1.6 数据处理与分析

采用中国中医科学院中医药信息研究所开发的中医药数据挖掘系统-TCM Minner（http://tcmminer. cintcm.com：8023/tcm/index.jsp）进行相关数据拆分，该系统包含数据拆分合并、关联关系挖掘等数据处理模块。

采用Access2013对治疗DN的中药进行频数统计。根据《中药学》[5]对出现频次前50位的中药进行功效分类，采用Excel2013对药效类别进行频次统计。

采用TCM Minner进行数据合并，利用该系统的关联关系挖掘功能，分别设置不同阈值（支持度≥16%、置信度≥70%和支持度≥3%、置信度≥70%）进行数据挖掘。

2 结果

共检索到7830篇相关文献，按纳入排除标准筛选后得到2884篇文献。

2.1 用药频次

文献共涉及中药495味，总使用频次为29 553次，按照使用频次进行排序，结果显示，排序居前50位的药物（高频用药）包括黄芪、丹参、山药、茯苓、山萸肉、地黄等，其累计使用频率高达79.13%，见表1。

2.2 高频用药功效类别

高频用药功效分类统计结果显示，治疗DN的高频用药分别为补虚药、活血化瘀药、清热药、利水渗湿药、收涩药、温里药、泻下药、解表药、化湿药、理气药、止血药（见表2）。其中补虚药以补气药、补阴药为主，占24%；丹参、益母草、川芎等为常用的活血化瘀药。

2.3 常用药对

关联规则的支持度表示药物组合同时出现的频度，置信度表示该药物组合在前项出现的情况下后项出现的频度。选择支持度和置信度均较高的规则进行关联关系挖掘，将获得的关联关系按支持度大小排序，结果显示，前10位药对包括黄芪-丹参、黄芪-山药、黄芪-茯苓等（见表3），其中黄芪-丹参的支持度最高（46.88%）。

表1 2884篇中医治疗DN文献高频用药（前50位）

序号药名频次频率/% 序号药名频次频率/% 1黄芪22047.46 26葛根3121.06 2丹参16145.46 27牛膝3091.05 3山药12304.16 28黄连2971.00 4茯苓12094.09 29黄精2850.96 5山萸肉11433.87 30女贞子2660.90 6地黄11013.73 31五味子2640.89 7当归 8372.83 32玄参2500.85 8泽泻 7872.66 33天花粉2390.81 9大黄 7602.57 34地龙2290.77 10益母草 7072.39 35甘草2180.74 11川芎 7042.38 36淫羊藿2150.73 12白术 5621.90 37苍术1870.63 13熟地黄 5391.82 38人参1740.59 14枸杞子 5281.79 39附片1700.58 15太子参 5221.77 40泽兰1660.56 16水蛭 4591.55 41炮附片1640.55 17赤芍 4541.54 42肉桂1610.54 18牡丹皮 4221.43 43熟大黄1560.53 19党参 4171.41 44车前子1520.51 20桃仁 3831.30 45杜仲1520.51 21麦冬 3771.28 46陈皮1460.49 22红花 3731.26 47知母1460.49 23金樱子 3411.15 48猪苓1430.48 24芡实 3241.10 49三七1410.48 25菟丝子 3151.07 50墨旱莲1300.44

表2 2884篇中医治疗DN文献高频用药功效分类

功效类别味数药物补虚药补气药7黄芪、山药、白术、太子参、党参、甘草、人参补阴药5枸杞子、麦冬、黄精、女贞子、墨旱莲补阳药3菟丝子、淫羊藿、杜仲补血药2当归、熟地黄活血化瘀药8丹参、益母草、川芎、水蛭、桃仁、红花、牛膝、地龙清热药7地黄、赤芍、牡丹皮、黄连、玄参、天花粉、知母利水渗湿药5茯苓、泽泻、泽兰、车前子、猪苓收涩药4山萸肉、金樱子、芡实、五味子温里药3附片、炮附片、肉桂泻下药2大黄、熟大黄解表药1葛根化湿药1苍术理气药1陈皮止血药1三七

表3 2884篇中医治疗DN文献常用药对（前10位）

序号前项后项支持度/%置信度/% 1丹参黄芪46.8883.77 2山药黄芪35.8984.15 3茯苓黄芪33.4679.82 4山萸肉黄芪32.9183.03 5地黄黄芪32.2584.47 6当归黄芪25.4587.69 7泽泻茯苓20.9476.75 8大黄黄芪20.6378.29 9泽泻黄芪20.6075.48 10川芎黄芪20.5383.97

2.4 常用多味药配伍

关联规则分析结果显示，按支持度排序，中医治疗DN常用3味药配伍为黄芪-山药-丹参、黄芪-山萸肉-丹参、黄芪-地黄-丹参等，最高的为黄芪-山药-丹参，支持度达24.41%（见表4）。经方药味大多为6～9味及以下[6]，为探索经方的应用，根据数据分析结果，本研究聚焦于6味药的配伍，将支持度阈值降低，结果显示，支持度居第3位的是六味地黄丸，其他配伍主要为六味地黄丸加减，其中排在第1位的是六味地黄丸去熟地黄、牡丹皮，加黄芪、丹参（见表5）。

表4 2884篇中医治疗DN文献常用3味药配伍（前10位）

序号前项后项支持度/%置信度/% 1山药，丹参黄芪24.4189.91 2山萸肉，丹参黄芪22.8288.44 3地黄，丹参黄芪21.3988.40 4茯苓，丹参黄芪21.1585.43 5山药，山萸肉黄芪21.0883.06 6茯苓，山药黄芪20.8782.47 7茯苓，山萸肉黄芪17.3780.94 8山药，地黄黄芪17.3486.96 9山萸肉，地黄黄芪17.1384.16 10茯苓，山萸肉山药16.8278.35

表5 2884篇中医治疗DN文献常用6味药配伍（前10位）

序号频繁项实例数支持度/% 1茯苓，黄芪，山药，山萸肉，泽泻，丹参1725.96 2茯苓，黄芪，山药，牡丹皮，山萸肉，泽泻1675.79 3熟地黄，茯苓，山药，牡丹皮，山萸肉，泽泻1384.79 4熟地黄，茯苓，黄芪，山药，山萸肉，泽泻1284.44 5茯苓，黄芪，山药，山萸肉，泽泻，地黄1214.20 6茯苓，黄芪，山药，山萸肉，丹参，地黄1214.20 7熟地黄，茯苓，黄芪，山药，山萸肉，丹参1194.13 8茯苓，山药，牡丹皮，山萸肉，泽泻，丹参1103.81 9茯苓，益母草，黄芪，山药，山萸肉，丹参1093.78 10茯苓，益母草，黄芪，山药，山萸肉，泽泻1073.71

注：实例数为出现相应结果的文献数

3 讨论

关联规则是目前研究中医用药规律的主要数据挖掘方法之一。本研究采用该方法对中医治疗DN的文献进行分析，结果发现中医治疗DN共涉及495味中药，其中包括大部分临床用药，可见临床治疗DN用药十分复杂。

根据DN的临床表现，与中医古籍文献中“肾消”“肾劳”“关格”等相符。《外台秘要》引《古今录验》曰：“渴饮水不能多，但腿肿脚先瘦小，阴痿弱，数小便者，此是肾消病也。”中医认为，DN多与先天不足、情志失常、饮食失节、劳欲过度、外感邪气等有关，病机为本虚标实，发病之初阴虚燥热，日久则伤阴耗气，阴损及阳[7]。现代临床研究表明，DN虚实夹杂，气虚血瘀贯穿其不同阶段，虚证以气虚、阴虚、阳虚为主，实证以血瘀、痰湿为主，早期本虚以气阴两虚为主，标实以血瘀为主，随着病情发展，阴虚下降，阳虚上升，痰湿为主要表现[8]。

本研究频数统计结果显示，高频用药包括黄芪、丹参、山药、茯苓、山萸肉、地黄、当归、泽泻等。功效分析结果显示，高频用药主要为补虚药、活血化瘀药、清热药、利水渗湿药等11类。其中，补气药黄芪的使用频次高达2204次，可见补气在DN治疗过程中居重要地位。黄芪为补中益气要药，主要化学成分为苷类和多糖类等，黄芪注射液能减少DN患者蛋白尿的渗出，改善血糖、血脂及肾功能[9]；黄芪多糖可通过调控肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6水平，调节患者免疫功能，减少炎症反应的发生，进而改善肾功能[10]。活血化瘀药丹参使用频次排在第2位，活血化瘀是治疗DN的主要治法。丹参为活血良药，《妇科明理论》有“一味丹参散，功同四物汤”之说。现代研究表明，丹参多酚酸盐可降低转化生长因子-β1和单核细胞趋化蛋白-1水平，延缓近端肾小管损伤[11]。痰证是DN非常重要的标证之一[12]，但本研究使用频次居前50位的中药未发现化痰药，直至第53、67位才发现半夏、竹茹的使用。中医有“痰瘀同源可互化”之说，两者密切相关[13]，因此，笔者认为DN早期标证以血瘀为主，可通过活血化瘀使气血通畅，痰无由生，从而达到祛除痰湿的目的。随着病程的进展，痰湿程度加重，祛痰药的配伍开始出现。

配伍是中医用药的主要形式，通常根据疾病的发展和药物特点配伍作用，达到增效、减毒等作用，而“七情”是重要一环。从关联关系挖掘结果可以看出，中医治疗DN的常用药对为黄芪-丹参、黄芪-山药、黄芪-茯苓等，各药对组合主要通过相使、相须的配伍关系增强疗效，发挥补气滋阴、活血化瘀的作用；其中支持度最高的药对为黄芪-丹参，两者合用专取所长，相互协同，达到补气活血功效。钟丹等[14]研究发现，黄芪丹参合剂可有效改善气虚血瘀型慢性肾功能不全患者的临床表现，减轻肾纤维化程度，保护肾功能，延缓病情进展。李玉平等[15]研究表明，慢性肾衰患者经黄芪丹参颗粒治疗后，肾功能明显改善，生活质量提高。

本研究结果显示，中医治疗DN常用的3味药配伍为黄芪-山药-丹参、黄芪-山萸肉-丹参等，其中以黄芪为核心药物，支持度最高的3味药为黄芪-山药-丹参，共奏补气养阴、活血化瘀之效。刘笑迎等[16]通过细胞实验表明，三药联用对高糖环境下与内皮细胞共培养的雪旺细胞凋亡有保护作用。降低支持度阈值，在常用的6味药配伍中发现了六味地黄丸原方，其他组合主要是在该方基础上的加减，支持度最高的6味药组合是六味地黄丸去熟地黄和牡丹皮，增加黄芪和丹参，由于DN不同阶段均存在气虚血瘀，这一加减体现了中医辨证论治的特色。现代研究表明，六味地黄丸可降低DN大鼠蛋白尿，影响肾脏组织RhoA、ROCK1、核因子-κB、转化生长因子-β、Smad表达，减轻肾脏病理改变[17-18]，改善DN患者的空腹血糖和尿蛋白排泄[19]。

综上所述，本研究对中医治疗DN的用药规律进行挖掘分析，明确了中医治疗DN以黄芪、丹参、山药等为主要药物的补气滋阴、活血化瘀用药特点，同时表明中医注重早期治疗DN，体现了“未病先防，已病防传”的思想。本研究在一定程度上揭示了中医治疗DN的用药规律，可为临床用药提供相应参考和借鉴。

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Analysis on Medication Laws for TCM Treatment of Diabetic Nephropathy Based on Data Mining

LIN Yadong1, ZHANG Fuzhi1, LEI Lei2, WANG Pan1, KANG Li2, REN Junguo1

To explore the medication characteristics and laws of TCM treatment of diabetic nephropathy; To provide references for clinical medication.Literature about TCM treatment of diabetic nephropathy from China Biology Medicine database, CNKI, Wanfang Data,VIP and Chinese Journal of TCM database from establishing to 2017 was retrieved. After screening, the corresponding database was established. Efficacy distribution and compatibility rules of Chinese materia medica were analyzed by frequency statistics and association rules.Totally 2884 articles were involved, including 495 kinds of Chinese materia medica. The medicines with high frequency were Astragali Radix, Salviae Miltiorrhizae Radix et Rhizoma, Dioscoreae Rhizoma, Poria, Corni Fructus, Rehmanniae Radix. The top 50 kinds of Chinese materia medica were mainly divided into 11 categories, such as tonifying and replenishing medicine, blood-activating and stasis-resolving medicine, heat-clearing medicine, dampness-draining diuretic medicine and so on. Tonifying and replenishing medicines were mainly qi-tonifying medicine and yin-tonifying medicine. The commonly used herbal combination were Astragali Radix - Salviae Miltiorrhizae Radix et Rhizoma, Astragali Radix - Dioscoreae Rhizoma - Salviae Miltiorrhizae Radix et Rhizoma. The commonly used prescription wasPills.The characteristics of TCM treatment of diabetic nephropathy is mainly to tonify qi and nourish yin, activate blood and resolve stasis, and can provide references for TCM clinical syndrome differentiation treatment of diabetic nephropathy.

diabetic nephropathy; TCM; medication laws; association rules; data mining