韩茂之，李静，李莎莎，李宪超，陈军平，张朵，周子渝

（1.陆军第八十集团军医院 药剂科，山东 潍坊；2.陆军第八十集团军医院 麻醉科，山东 潍坊）

0 引言

目前糖尿病已成为影响全人类健康的主要慢性非传染性疾病之一，且其患病率呈逐年递增的趋势[1]。现阶段90%以上的糖尿病患者为2 型糖尿病（T2DM），它是以高血糖为特点的一种常见内分泌代谢疾病，胰岛素抵抗和β 细胞胰岛素分泌缺陷是其发生的主要原因。临床上，口服降糖药和使用胰岛素是2 型糖尿病的主要干预手段，但仅仅口服降糖药往往在一段时间之后效果下降，单纯的胰岛素治疗也会面临体重增加等一系列问题。关于胰岛素联合口服降糖药治疗2 型糖尿病的文献也有很多，而对全天性的血糖波动研究的文献则相对较少。本文通过比较门冬胰岛素30组、二甲双胍组、阿卡波糖组和联合治疗组的血糖高低和波动幅度，为临床治疗方案的选择提供依据。

1 研究对象

选取2019 年1 月至2019 年11 月本院收治的2 型糖尿病患者80 例，所有患者符合1999 年WHO 糖尿病诊断标准。随机分为门冬胰岛素30 组、二甲双胍组、阿卡波糖组和联合治疗组4 组，每组20 例。4 例因服用二甲双胍或阿卡波糖后胃肠道反应不耐受剔除，共76 人入组。最终，门冬胰岛素30 组共20 例，男性患者11 例，女性患者9 例；二甲双胍组共19 例，男性患者10 例，女性患者9 例；阿卡波糖组共19 例，男性患者11 例，女性患者8 例；联合治疗组共18 例，男性患者10 例，女性患者8 例。四组患者在性别、年龄、病程、BMI、糖化血红蛋白等一般资料方面比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表1）。

表1 一般资料比较

表1 一般资料比较

联合治疗组(n=18)年龄/岁 52.00±9.65 53.67±8.26 53.00±4.10 53.50±10.30病程/年 5.67±2.07 6.00±2.28 5.83±1.84 4.83±2.32 BMI/kg·m-2 26.08±1.00 25.83±1.09 25.58±0.66 25.75±1.30糖化血红蛋白/% 10.28±1.01 10.52±1.43 10.02±1.07 9.93±0.97项目 门冬胰岛素30 组(n=20)二甲双胍组(n=19)阿卡波糖组(n=19)

1.1 入选标准

符合1999 年WHO 糖尿病诊断标准，签订知情同意书并经伦理委员会批准，新诊断糖尿病患者（HbA1c＞9.0%）口服降糖药疗效欠佳者（HbA1c＞7.0%），半年内未使用过胰岛素。

1.2 排除标准

1 型糖尿病；妊娠糖尿病或糖尿病合并妊娠；糖尿病急性代谢紊乱：如糖尿病酮症酸中毒，高渗高血糖综合征等；合并任何类型感染；恶性肿瘤患者；严重的肝肾功能不全；严重心脑血管疾病；凝血功能异常、免疫功能障碍。

表2 治疗前7 个点血糖之间比较

表2 治疗前7 个点血糖之间比较

组别 空腹 早餐后 中餐前 中餐后 晚餐前 晚餐后 22:00门冬胰岛素30 组 7.97±0.97 14.55±1.41 12.02±1.15 15.95±1.40 11.93±3.36 14.68±1.99 9.72±0.95二甲双胍组 9.57±3.03 16.87±1.19 12.67±0.75 16.97±1.34 12.00±2.94 13.87±2.50 10.43±1.73阿卡波糖组 11.13±2.78 15.07±0.628 13.17±2.261 16.70±2.68 12.93±2.52 15.03±1.66 10.50±1.53联合治疗组 10.07±3.28 15.20±4.21 11.50±0.71 15.87±0.84 10.70±1.24 14.30±0.58 10.43±0.40

表3 治疗4 周后7 个点血糖之间比较

表3 治疗4 周后7 个点血糖之间比较

注：与门冬胰岛素30 组比较，1)P＜0.05；与联合治疗组比较，2)P＜0.05

组别 空腹 早餐后 中餐前 中餐后 晚餐前 晚餐后 22:00门冬胰岛素30 组 6.72±0.48 10.50±0.282) 7.70±0.302) 11.45±0.39 7.35±0.272) 9.17±0.71 7.02±0.10二甲双胍组 6.45±0.56 9.78±0.241) 2) 7.47±0.102) 9.75±0.411) 2) 7.40±0.172) 9.33±0.362) 7.17±0.45阿卡波糖组 6.43±0.56 9.97±0.551) 2) 7.58±0.232) 9.75±0.411) 2) 7.40±0.172) 9.30±0.40 7.17±0.45联合治疗组 6.62±0.41 8.72±0.551) 7.02±0.351) 8.93±0.361) 2) 7.00±0.261) 8.67±0.60 7.03±0.27

表4 四组治疗前后血糖波动比较

表4 四组治疗前后血糖波动比较

注：与治疗前比较，1)P＜0.05；与联合治疗组比较，2)P＜0.05

指标 血糖值/mmol·/L P门冬胰岛素30 组(n=20) 二甲双胍组(n=19) 阿卡波糖组(n=19) 联合治疗组(n=18)治疗前标准差 2.55±1.44 2.55±1.44 2.30±1.44 2.19±1.69 0.522治疗前LAGE 8.52±1.12 8.37±1.82 7.88±1.99 8.78±1.35 0.803治疗前PPGE 4.42±2.29 4.49±2.96 3.19±1.81 4.37±1.35 0.236治疗后标准差 1.57±0.751)2) 1.23±0.481)2) 1.24±0.531)2) 0.91±0.421) 0.000治疗后LAGE 4.13±0.471)2) 3.57±0.541)2) 3.82±0.551)2) 2.63±0.251) 0.000治疗后PPGE 3.12±1.111)2) 2.52±0.761)2) 2.53±0.911)2) 1.89±0.591) 0.001

2 研究方法

2.1 分组

所有患者随机分为4 组：①门冬胰岛素30 组：诺和锐30（诺和诺德中国制药公司，批号：2019063302，规格：300U/ 支）每日两次起；②二甲双胍组：诺和锐30 每日两次起，同时加用二甲双胍（格华止，中美上海施贵宝制药公司，批号ABJ1303：，规格500mg/片）500mg，3 次/日；③阿卡波糖组：诺和锐30 每日2 次起，同时加用阿卡波糖（拜唐苹，拜耳医药保健公司，批号：BJ46552，规格：50mg/ 片）50mg，3 次/ 日。④诺和锐30 每日2 次起，同时加用二甲双胍（500mg，3 次/日）和阿卡波糖（50mg，3 次/日）。

2.2 胰岛素调整

所有患者入院当天及第二天停口服降糖药，入院第3 天查胰岛素及C 肽释放试验，第3 天晚餐前开始降糖治疗[2]。胰岛素0.5U/kg 起量，早晚餐前胰岛素比为1：1。胰岛素用量根据三餐前后和睡前血糖水平进行调整，每2 天调整一次，每次调整1-4U。若因胰岛素过量导致低血糖事件发生，每次减2U。若晚餐前血糖水平过高，可在中餐前加用胰岛素诺和锐30（起始剂量8U）。血糖控制目标：餐前血糖4.4-7.0mmol/L，餐后2h 血糖10mmol/L 以下。血糖统一由同一个罗氏卓越血糖仪监测。

2.3 观察指标

①记录并比较入院后第2 天（治疗前）及4 周后（治疗后）三餐前、三餐后2h 血糖、22：00 的血糖水平以及治疗过程中的低血糖事件发生率（血糖＜3.9mmol/L 的发生人数/ 组内总人数）。②计算并比较7 点血糖平均值、标准差、最大血糖波动幅度（LAGE）、餐后血糖波动幅度（PPGE）之间的差异[3]。（LAGE=血糖最大值和最小值之差；PPGE=三餐后血糖分别减去三餐前血糖的绝对值的平均值）

2.4 统计方法

采用SPSS 13.0 统计学软件对相关数据进行分析，计量资料以（±s）表示，组间进行t 检验，以P＜0.05 为差异具有统计学意义。

3 结果

3.1 血糖比较

治疗前4 组间比较，各点血糖间差异无统计学意义P＞0.05（表2）。治疗4 周后，门冬胰岛素30 组在早餐后和中餐后血糖高于其他3 组，中餐前和晚餐前高于联合治疗组，联合治疗组早餐后、中餐前、中餐后、晚餐前血糖低于二甲双胍组和阿卡波糖组，晚餐后血糖低于二甲双胍组（P＜0.05），其余时间点血糖差异无统计学意义（P＞0.05）（表3）。低血糖事件发生率分别为门冬胰岛素30 组7/20、二甲双胍组6/19、阿卡波糖组8/19、联合治疗组6/18，4 组间差异无统计学意义（P＞0.05）。

3.2 血糖波动比较

治疗前4 组间血糖标准差、LAGE、PPGE 差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗4 周后，4 组间血糖标准差、LAGE、PPGE 较治疗前差异均有统计学意义（P＜0.05）。治疗后各组7 个时间点血糖标准差、LAGE、PPGE 联合治疗组＜二甲双胍组、阿卡波糖组＜门冬胰岛素30 组，差异具有统计学意义（P＜0.05），二甲双胍组与阿卡波糖组之间血糖波动差异无统计学意义（P＞0.05）。（表4）

4 讨论

β 细胞功能缺陷在2 型糖尿病的发病中起关键作用，β 细胞对胰岛素抵抗的失代偿是导致2 型糖尿病发病的最后共同机制。门冬胰岛素30 是由30% 可溶性门冬胰岛素和70% 精蛋白门冬胰岛素组成，皮下注射起效快，能模拟人体生理性胰岛素分泌模式，避免餐时血糖的急剧上升且能同时降低和稳定基础血糖。二甲双胍和阿卡波糖均为指南推荐和临床上常用的一线口服降糖药物。吴文君等人的研究阐述了二甲双胍可以通过抑制 SREBP-1c 的分子机制来改善高脂诱导的骨骼肌胰岛素抵抗[4]。另有研究证实，糖耐量减退者在经口服阿卡波糖治疗后，其血清胰岛素水平降低，胰岛素敏感性提高，从而减轻胰岛素抵抗[5,6]。门冬胰岛素30 联合二甲双胍和阿卡波糖会在更大程度上减轻胰岛素抵抗，从而改善血糖水平。有研究提示，餐后或负荷后波动高血糖与心血管疾病的危险性是独立相关的，且在重症监护病房接受治疗的患者血糖波动水平与患者死亡率之间存在显著关联[7,8]。本研究证明门冬胰岛素30 联合二甲双胍和阿卡波糖可以削峰去谷，使血糖走势更加平稳，更能有效预防或延缓相关心血管事件的发生。本研究同样提示门冬胰岛素30 联合二甲双胍和阿卡波糖并未提高低血糖事件发生率，证明门冬胰岛素30 联合二甲双胍和阿卡波糖是比较安全的治疗方案。

综上所述，门冬胰岛素30 联合二甲双胍和阿卡波糖比单用门冬胰岛素30 或门冬胰岛素30 加用上述其中一种口服降糖药在降低血糖和稳定血糖方面更有优势，治疗效果显著，是一种较为理想的降糖方案。