黄年平，向建军，黄信全，张前燕，姚 艳

症状性颅内动脉粥样硬化性狭窄(symptomatic intracranial atherosclerotic stenosis，sICAS)是指由于动脉粥样硬化导致颅内动脉狭窄，引起相应区域发生缺血性卒中或短暂性脑缺血发作(TIA)，是世界范围内脑卒中发病的重要原因[1]。部分病人因不宜或各种原因拒绝接受支架植入术、球囊血管成形术等，采用药物保守治疗者居多，常用抗血小板药物及他汀类药物。本研究应用我院自制中成药降脂活血片联合瑞舒伐他汀钙片强化降脂治疗sICAS病人，有效降低了症状再发率，提高了临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2015年3月—2018年3月恩施州民族医院sICAS病人98例，按随机数字表法分为两组，各49例。观察组，男29例，女20例；年龄41～85(61.0±6.4)岁；脑梗死35例，TIA 14例；合并高血压45例，合并糖尿病14例。对照组，男27例，女22例；年龄40～86(62.0±5.9)岁；脑梗死37例，TIA 12例；合并高血压44例，合并糖尿病16例。两组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 纳入标准 ①近3个月内有脑梗死或TIA；②按TOSAT标准属大动脉粥样硬化，计算机断层扫描血管造影(CTA)或磁共振血管成像(MRA)提示单侧颅内动脉狭窄≥50%；③临床判断TIA或脑梗死与颅内动脉狭窄相关；④同侧颈内动脉狭窄程度<50%；⑤合并血脂异常及颈动脉斑块；⑥病人同意并签署知情同意书。排除标准：①心源性脑梗死、腔隙性脑梗死、病因不明的脑梗死病人；②存在非动脉粥样硬化性血管病变，如血管炎、烟雾病、动脉夹层、脑出血等；③合并恶性肿瘤疾病；④接受支架植入术、球囊血管成形术等手术者；⑤存在磁共振扫描禁忌证，对他汀类及造影剂药物过敏或者有禁忌证的病人；⑥肝肾功能不全者；⑦哮喘、消化性溃疡、出血性疾病者；⑧病情危重需入住重症监护室(ICU)者。

1.3 治疗方法 两组病人均在第1个月内行双抗治疗(阿司匹林肠溶片0.1 g/d与氢氯吡格雷片75 mg/d)，1个月后改单抗治疗，高血压、糖尿病病人进行相应的降压降糖治疗。两组均口服瑞舒伐他汀钙片(鲁南贝特制药有限公司生产，国药准字H20080240)，每晚10 mg，4周后加量为每晚20 mg。观察组在对照组基础上加用本院自制中成药降脂活血片(由何首乌、枸杞子、黄芪、丹参、川芎、茵陈、山楂、盐泽泻、决明子、竹节参、红花、粉葛等组成，鄂药制字Z20090110)，每次6片，每日3次，口服。两组均治疗6个月。

1.4 观察指标

1.4.1 血脂检测 治疗前后抽取肘静脉血，采用美国贝克曼·库尔特全自动生化仪检测总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)值。

1.4.2 颈动脉粥样斑块评估 治疗前后采用美国Voluson E8型彩色超声诊断仪，探头频率为4～10 MHz，对颈总动脉内膜中层厚度进行测定，超过1.1 mm即定义为斑块，双侧颈总动脉最大斑块横切面积即为斑块面积。

1.4.3 磁共振灌注成像(PWI)评估 治疗前后使用GE公司光纤360 1.5 T磁共振仪，采用梯度回波-回波平面成像序列扫描。于肘静脉使用高压注射器以4 mL/s快速团注顺磁性对比剂Gd-DTPA(拜耳，国药准字J20080065)0.2 mL/kg，注射完毕后使用20 mL生理盐水冲管。使用工作站的去卷积灌注软件进行后处理，以病变血管相关的大小和形状基本一致的3个点作为感兴趣区，得到平均通过时间(MTT)、达峰时间(TTP)、脑血容量(CBV)、脑血流量(CBF)值，取3个点的平均值。再通过镜像方法在对侧相应位置设立对照区。将病变侧各平均值除以对照侧各相应平均值，得到相对平均通过时间(rMTT)、相对达峰时间(rTTP)、相对脑血容量(rCBV)和相对脑血流量(rCBF)。

1.4.4 症状再发率 随访 6个月，观察病人再发脑梗死或TIA症状再发率。

2 结 果

2.1 两组治疗前后血脂水平比较 治疗前两组TC、TG、LDL-C、HDL-C比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后观察组TC、TG、LDL-C较对照组下降(P<0.05)，HDL-C较对照组升高(P<0.05)。详见表1。

表1 两组治疗前后血脂水平比较(±s) 单位：mmol/L

与本组治疗前比较，①P<0.05；与对照组治疗后比较，②P<0.05。

2.2 两组治疗前后颈动脉内膜中层厚度与斑块面积比较 治疗前两组颈动脉内膜中层厚度和斑块面积比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组颈动脉内膜中层厚度和斑块面积均较治疗前降低，且观察组明显低于对照组(P<0.05)。详见表2。

组别 例数 颈动脉内膜中层厚度(mm) 治疗前 治疗后 斑块面积(mm2) 治疗前 治疗后观察组 49 1.75±0.350.98±0.16①② 28.15±5.0217.42±3.28①②对照组 49 1.72±0.32 1.30±0.25①27.89±4.8421.84±4.26①

与本组治疗前比较，①P<0.05；与对照组治疗后比较，②P<0.05。

2.3 两组治疗前后狭窄血管供血区磁共振灌注参数比较 两组治疗前rCBF、rCBV、rMTT、rTTP比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后观察组rCBF、rCBV较对照组明显升高(P<0.05)，rMTT、rTTP较对照组降低(P<0.05)。详见表3。

组别例数时间 rCBF[mL/(min·100 g)] rCBV(mL/100 g)rMTT(s)rTTP(s) 观察组49 治疗前 0.70±0.16 0.77±0.081.30±0.12 1.25±0.05 治疗后0.86±0.15①②0.89±0.05①②1.18±0.10①②1.15±0.12①②对照组49 治疗前 0.72±0.020.78±0.061.29±0.141.24±0.16 治疗后0.79±0.12①0.84±0.07①1.23±0.11① 1.19±0.08

与本组治疗前比较，①P<0.05；与对照组治疗后比较，②P<0.05。

2.4 随访6个月两组症状再发率比较 治疗开始随访6个月，观察组症状再发率为4.08%(2例)，对照组症状再发率为16.33%(8例)，组间比较差异有统计学意义(χ2=4.01，P<0.05)。

2.5 不良反应 治疗过程中观察组1例病人出现肝功能轻度异常，对照组3例病人出现肝功能轻度异常，经护肝对症治疗后恢复正常。所有病人复查心肌酶谱均正常。

3 讨 论

sICAS是脑梗死和TIA复发的高危因素，其发病机制与狭窄部位斑块不稳定导致血栓形成或脱落、狭窄动脉远端血流动力性障碍、狭窄部位穿支血管闭塞有关[2]。由于脑血流量状况的不同，导致动脉粥样硬化性狭窄程度相似的病人预后可能不同[3]。目前尽管抗血小板和抗血栓药物治疗已被广泛应用于治疗sICAS病人，但两年内脑卒中发生率仍高达38.2%[4]。动脉粥样硬化重要的危险因素之一是脂蛋白代谢紊乱[5]，TC、LDL-C升高及HDL-C降低与颅内动脉粥样硬化性狭窄密切相关[6]。急性缺血性脑血管病的基本病因是脑供血动脉狭窄或闭塞引起的脑组织低灌注。PWI是反映脑血流动力学的功能成像，可发现异常脑血流灌注，反映脑缺血状况。MTT、TTP、CBV及CBF可实时准确地反映缺血区域的血流动力学状态。从一开始注射体外对比剂后到达时间-信号强度曲线从最高峰值下降至一半时所需的时间是MTT，值越大代表对比剂通过毛细血管所需的时间越长；从对比剂开始出现到对比剂的浓度达到时间-信号强度曲线上峰值所需的时间是TTP，值越大意味着最大对比剂团峰值到达脑组织的时间越晚[7]。各种原因导致的脑血管狭窄，引起缺血区域毛细血管低灌注时则MTT、TTP延长[8]。有文献认为MTT、TTP、CBV及CBF这些参数易受对比剂的用量、注射速率、心排血量及全身血容量等因素影响，不能在不同个体之间比较，目前大多使用患侧与对侧相对应部位的半定量研究[9]。因此，使用rMTT、rTTP、rCBV及rCBF能更加准确的反应缺血区域的血流动力学状态。

他汀类药物属于羟甲基戊二酰辅酶还原酶抑制剂，能够阻断胆固醇的生成，上调细胞表面的LDL-C受体，加速LDL-C的代谢分解，还可抑制极低密度脂蛋白胆固醇的合成，降低TC、TG，并轻度升高HDL-C。他汀类药物还能抑制炎性反应、抑制平滑肌细胞的增生、促进凋亡、改善血管内皮细胞功能、减少脂质在血管内皮层的沉积、抑制血小板聚集，从而起到稳定斑块及促使粥样斑块体积缩小，减轻血管狭窄程度的作用[5]。瑞舒伐他汀钙片是第三代他汀类药物，相对同类其他药物来说降低各类血脂异常病人的LDL-C效果更显著，对HDL-C、TG及其他脂质组分也具有有益作用[10]。

降脂活血片是根据我院名老中医经典方制成，方中生首乌、枸杞子补肝肾；丹参、川芎、红花、竹节参活血化瘀；草决明平肝潜阳、软坚散结；山楂健脾和中而除痰浊；泽泻利水渗湿、化浊降脂；茵陈清湿热；生首乌润肠通便。诸药合用，共奏补益肝肾、健脾疏肝、祛瘀化痰之效。现代药理研究表明：山楂中的黄酮类化合物可通过促进依折麦布在小肠内的吸收，抑制其在肝脏中的代谢，提高肝细胞LDL-C受体的mRNA和蛋白表达水平，显著降低血清TC及TG水平，有效防治动脉粥样硬化的进程[11-12]。泽泻提取物能降低血中LDL-C，升高HDL-C，其机制可能与其干扰外源性胆固醇的吸收和内源性胆固醇代谢有关，有效防止动脉粥样硬化的发生和发展[13]。何首乌的主要有效成分2，3，5，4′-四羟基二苯乙烯-2-0-β-D-葡糖苷能够抑制溶血磷脂酰胆碱对血管内皮生长因子产生的诱导作用，抑制斑块内血管生成，降低血管通透性，抑制血管内皮细胞、平滑肌细胞、泡沫细胞分泌因子以及黏附因子而发挥抗动脉粥样硬化的作用[14]。葛根素是单体黄酮化合物，能抑制二磷酸腺苷诱导的人及动物血小板聚集，降低全血黏度和血小板黏附率，抑制体内血栓形成，还能阻断β受体，扩张周围血管，进而用来治疗高脂血症[15-16]。丹参主要活性成分丹参酮ⅡA可通过抗氧化、调节脂代谢和细胞凋亡、降低血液黏稠度、改善血管弹性等作用抑制动脉粥样硬化斑块的形成和进展[17-18]。川芎的主要成分川芎嗪具有明显的促纤溶、抗氧化及保持平滑肌细胞和血管内皮细胞结构和功能完整的作用[18]。

本研究结果显示，对照组治疗后TC、TG、LDL-C较治疗前明显下降(P<0.05)，HDL-C较治疗前升高(P<0.05)，颈动脉内膜中层厚度和斑块面积均低于治疗前(P<0.05)，说明瑞舒伐他汀钙片强化降脂及抗血小板药物等内科基础治疗能够降低血脂、调节脂蛋白代谢紊乱、稳定斑块及促使粥样斑块体积缩小。对照组治疗后rCBF、rCBV较治疗前明显升高(P<0.05)，rMTT、rTTP较治疗前降低(P<0.05)，表明瑞舒伐他汀钙片及抗血小板药物等内科基础治疗能够增加狭窄动脉供血区脑组织灌注，增加脑血流量。观察组上述各项指标较对照组均有不同程度改善，组间比较差异有统计学意义(P<0.05)，说明降脂活血片治疗sICAS病人，能够通过调节血脂、减轻动脉粥样硬化狭窄程度而减轻脑血管狭窄程度，从而增加狭窄动脉供血区脑组织灌注，达到增加脑血流量的目的。随访6个月观察组脑梗死、TIA症状再发率为4.08%，低于对照组的16.33%(P<0.05)。说明合并使用降脂活血片能有效降低症状再发率，与提高狭窄动脉供血区脑血流灌注密切相关，提高了临床疗效，有关的机制还有待进一步研究。