段敬怡，许妍妍，王玉明，李遇伯

（天津中医药大学中药学院，天津 301617）

随着中药国际化进程的推进，中药安全性已经越来越引起社会广泛关注。2017年，马兜铃酸致肝癌事件给中药发展带来极其恶劣的影响，亦提示当前中药毒性基础研究存在两大挑战。首先，现有毒性评价指标多难以反映不良反应发生发展的进程，毒性信息碎片化；其次，中药致毒的始动因素，即致毒成分及其直接作用靶标亦不清楚，其与机体最终的毒性效应之间的联系仍需探讨。为探讨以上难题，本文以确有肝毒性但毒性机制尚不清晰的补骨脂为例，借助有害结局路径（adverse outcome pathway，AOP）概念，应用自上而下“Top-down”策略，首先确定顶端可明确的有害结局（毒性），然后逐级阐述较低生物结构层次的关键事件（毒性进程拐点），最后，明确分子层面的相互作用，将分子起始事件（毒性始动因素）与毒性表现相联系，从而构建AOP框架。结合中药特殊性，灵活运用组学等新方法，构建中药毒性进程动态机制的研究框架。本研究不仅为补骨脂（Fructus Psoraleae）的合理用药提供指导，亦为中药毒性物质基础及作用机制提出一条可模块化研究的思路。

1 国内外研究现状及发展动态分析

1.1 基于有害结局路径的毒性研究

2017年，马兜铃酸致肝癌事件引发海内外广泛关注及激烈争论，暴露当前亟需毒性动态机制明确、始动因素清晰的毒性早期发现策略［1］。针对21世纪毒性评价现状，经济合作与发展组织（Organization for Economic Co-operation and Development，OECD）倡导并启动AOP概念框架发展计划，即整合体外实验、体内实验和计算机模型，构建从分子起始事件到关键事件，再到有害结局等不同生物水平的反应事件及事件之间的动态联系，从而为下一步药物及化学品危险评估及毒性防控提供有力证据［2-4］。……