李凤祥，张 弛，唐 瑶，李宇杰，张林聪，彭双清，郭家彬，康金森

（1.新疆医科大学药学院，新疆 乌鲁木齐 830011；2.中国人民解放军疾病预防控制中心，北京 100071）

曲格列酮（troglitazone）是一种噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂，临床主要用于治疗2型糖尿病和胰岛素抵抗，其药理学作用机制主要是通过竞争性激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ（peroxisome proliferator-activated receptor γ，PPARγ），调节胰岛素反应性基因的转录。但曲格列酮上市后发现，其具有严重的肝毒性，2000年被美国食品药品管理局（FDA）撤市。FILION等［1］研究显示，曲格列酮具有引起心脏衰竭［2］、心肌肥大［3-4］和充血性心力衰竭等心血管疾病风险，提示曲格列酮具有潜在的心脏毒性，但其心脏毒性特征及机制均有待阐明。线粒体是细胞能量代谢的主要场所，也是细胞内活性氧（reactive oxygen species，ROS）的主要来源。研究提示，线粒体是曲格列酮诱发肝毒性的重要靶位，曲格列酮通过损伤肝线粒体DNA，激活氧化应激而诱导肝线粒体功能障碍［5］。心肌细胞线粒体约占心肌总体积的40%，且这些线粒体十分活跃，在维持心肌细胞功能、氧化应激稳态和损伤修复等生命活动中发挥至关重要的作用。但曲格列酮对心肌细胞线粒体功能的影响至今尚不清楚。

近年来研究提示，曲格列酮的毒作用与自噬密切相关［6-7］。自噬是细胞内蛋白分解代谢的一种过程，通过吞噬受损的细胞器或错误折叠的蛋白以维持细胞内环境的稳态［8］。然而，自噬的过度激活会导致细胞内的正常成分被降解，激活细胞Ⅱ型程序性死亡。越来越多的研究提示，自噬在多种药物诱导的心脏毒性中发挥重要作用。……