杨菁菁 濮之晨 卢建平

摘要：药物临床试验质量管理规范（GCP）对临床试验的操作提出了全流程基本技术要求，主要用于设计、实施、记录、评价和报告临床试验，参与临床试验的各方都有责任按照GCP原则和规定进行研究。申办者、研究中心及研究者团队都应根据规范，遵守基本安全性、准确性和可靠性的规则。我国GCP正处于迅速发展阶段，研究者、申办者、合同研究组织等需要积累丰富的实际应用经验。本文主要对GCP在指导临床试验实践过程中存在的一些问题进行综述，并就其应用策略进行讨论。

关键词：药物临床试验质量管理规范;临床试验;项目管理

Abstract：Good clinical practice（GCP） puts forward the basic technical requirements for the operation of clinical trials， mainly used to design， implement， record， evaluate and report of clinical trials， all parties involved in clinical trials have the responsibility to conduct research in accordance with GCP rules and regulations. Sponsors， research center and team of researchers should follow the rules of basic safety， accuracy and reliability fairly according to the specifications. GCP is at the stage of development， researchers， sponsors， contract research organizations need to accumulate a wealth of practical experience. This article reviews some problems of GCP in guiding clinical trial practice， and discuss the application strategy.

临床试验以人体（患者或健康受试者）为对象的试验、研究，意在发现或验证某种试验药物的临床医学、药理学、其他药效学作用、不良反应，或者试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，以确定药物的疗效与安全性的系统性试验[1]。药物临床试验发展大致经历了新药临床研究的管理体系及其伦理学发展初步形成、规范化和法制化的管理体系形成、国际统一标准逐步形成三个时期，目前世界各国的临床试验，尤其是国际多中心注册临床试验均以世界卫生组织（World Health Organization，WHO）和人用药物注册技术要求国际协调会（International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmceuticals for Human Use，ICH）的药物临床试验规范为参照标准。我国为加强对药物临床试验质量的管理，于2018年7月对现行《药物临床试验质量管理规范》进行修订，形成修订草案征求意见稿，成为临床试验操作的重要准则。本文主要就GCP在指导临床试验实践过程中存在的一些问题进行综述，并对其应用策略进行讨论，旨在为提高我国临床试验管理质量提供参考。

1藥物临床试验质量管理规范

临床试验的发展经历了漫长的历程，药物临床试验质量管理规范的实施使临床试验步入规范化管理的时代。1964年6月，《世界医学协会赫尔辛基宣言》制定了涉及人体对象医学研究的道德原则。1997年1月，《人用药品注册技术要求国际协调会议-临床试验质量管理规范》（ICH-GCP）正式颁布实行，规定涉及人体试验必须把患者或受试者利益放在首位，对临床试验全过程进行严格的质量管理，充分保障受试者权益[2]。我国自1999年颁布《药品临床试验管理规范》，随着临床试验的发展、监管要求的提高及从业人员认识的提高，不断补充完善，2018年形成修订草案征求意见稿，规定在以人体为研究对象的临床研究过程中，必须符合GCP要求和遵守《赫尔辛基宣言》。GCP明确规定了研究者及研究中心、申办者、合同研究组织、监查员的职责并要求保证有良好的沟通机制。此外，GCP还对重现临床试验全过程的轨迹管理提出技术要求，保证临床试验数据的真实性、可溯源性和完整性。其中，临床试验申办者负责获得独立的伦理委员会（IEC）的初步或持续批准文件，确保受试者的权益及安全得到保护。为了确认研究是否符合相关法律法规，可以设立机构临床试验项目管理部门，审查用于临床研究的相关程序和文件是否符合GCP、适用的监管要求和批准的协议。近年来，认为受试者保护体系应该是一个系统工程的呼声愈来愈高，也有越来越多的机构在引入人类保护研究计划（Human Research Protection Programs，HRPPs），以促进研究项目的伦理价值，并确保受试者权益的保护[3]。HRPPS要求参与临床试验的各方均纳入此体系，包括制定程序标准、参与人员的培训、利益冲突管理、合同审计、记录审计线索、源文件验证、质量持续改进等，提高研究保护水平[4]，这需要多部门的沟通与协调。同时，具有外资背景的申办者发起的临床试验范围和数量在逐步扩大，为获得相关药品和医疗器械在我国的上市许可，利用我国人类遗传资源开展国际合作临床试验的，应当主动完成备案或审批手续[5]。

2临床试验过程的各个阶段

2.1试验准备阶段  在这一阶段，准备研究所需的所有相关文件，包括临床试验合规性文件、委托函、研究者手册、试验方案、知情同意书、受试者信息文件夹、日志记录卡、招募广告、试验用药品的检验报告、研究者的履历和资格文件、申办者和合同研究组织的资质证明文件、受试者的保险文件或损害赔偿方式等[6]。此外，临床试验中心评估报告、申请伦理委员会的批准以及起草临床试验合同等材料。参与临床研究的每个角色，包括申办者、研究中心、研究者团队都有责任按照规范和条例进行研究，遵守安全、准确和可靠的基本规则。这些基本规则包括：①协议洽谈记录：与何人达成的任何协议，达成协议的时间;任何协议如果出现改变的情况应该被记录下来，以避免出现误解。②试验文件的设计、审查和批准（如何设计合适的受试者信息文件夹？）应符合标准操作程序（Standard Operating Procedure，SOP）[7]。申办者有责任建立涵盖临床试验全过程的质量管理体系，若不按照质量体系中预先定义的标准操作程序工作，就无法避免未来的临床试验行为偏倚。

申办者有权授权项目启动专员负责临床试验项目准备阶段的文件准备，包括临床试验中心的评估工作，但实际工作中存在启动专员对研究者团队投入临床试验的精力和时间、是否有足够数量的目标适应症患者人群评估不充分导致试验启动后，受试者入组进度缓慢而不得不考虑增加研究中心，增加临床试验时间成本和经济成本。在试验准备阶段，还存在试验文件内部审核流程繁复、合同签署主体不明确、合作方意见协商过程不流畅耗时耗力等问题[8]，成为限制临床试验项目顺利启动的重要环节。

2.2试验进行阶段  这一阶段为临床试验实施阶段，包括研究者授权分工与培训（如谁将做什么、怎么做、何时做？）、试验用药品的管理、知情同意（尤其应当关注文盲、儿童和弱势群体作为受试者时的知情同意）、筛选入组受试者、有效性和安全性访视、医疗决策、不良事件报告和随访、记录临床试验数据等[9]。研究者为实施临床试验的主体，根据在临床试验中承担的职责不同，有主要研究者、次要研究者、合作研究者、研究药师、研究护士、技术人员等[10]，研究者是保证高质量临床试验数据的核心要素。在此阶段，通过组织实施GCP，可以确保使用可靠的方式收集足够和准确的数据，进而得到使试验顺利完成[11]。在临床试验进行阶段，关键任务是按照方案执行临床试验过程，即方案执行依从性，包括受试者依从性和研究者依从性。在临床试验实践中，研究者依从性不佳会导致入选不合格受试者、方案规定的访视期超窗、方案要求的观察指标或实验室检查数据点缺失、违规使用方案禁忌的合并用药、试验用药品管理不当、不良事件漏报等方案偏离或方案违背事件的发生[12]。而受试者依从性不佳表现在未按规定的访视时间到研究中心随访、错误使用试验用药品（使用时间错误或使用剂量错误）、受试者日志卡记录不完整、自行使用其他非试验用药品、受试者脱落或失访等[13]。

2.3数据分析和报告阶段  在此阶段进行临床试验的数据分析和总结报告。在药物临床试验全生命周期管理中，临床试验数据的分析和汇总占有至关重要的地位。数据管理手册描述如何分析数据，包括如何收集数据和如何将数据整理成数据库，以及如何清理数据[14]。为此，起草一份数据验证计划极其重要。统计分析将在统计分析计划（SAP）中进行描述，该计划是一份独立文件，在SAP执行之前已经获得批准。该研究报告不仅描述了结果，还准确描述了所有参与该研究的受试者（安全人群、治疗人群的意向以及每个协议群体）的试验过程[15]。

3 GCP核心原则及对临床试验实践的指导

GCP的核心原则是确保试验参与者的安全和权益以及试验数据的准确可靠性，以支持未来患者的安全。人类对新药上市前临床试验重要性的认识付出了惨痛的代价，最著名的就是20世纪60年代发生的“反应停”事件。现今GCP指南的制定和实施与其他侧重于人类主题研究伦理的文件互相关联，且形成相辅相成的关系，例如《赫尔辛基宣言》。《赫尔辛基宣言》是由世界医学协会医学伦理委员会于1964年制定的，旨在为从事涉及人类受试者的临床研究的医生提供指导，基本原则包括由合格人员进行研究，首先考虑患者的健康、利益、隐私和完整性，并仔细评估“可预见的风险和可预见的利益”[16]。因此，GCP指南既包含了科学性质量标准的细节，同时也源于涉及以人作为受试者对象的伦理文件中概述的原则。简而言之，GCP详细说明了伦理委员会、研究者、申办者所必需的责任、程序和记录。总的来说，GCP对临床试验实践的指导，切实从对临床试验的根本上严格要求，保证临床试验数据和结果的质量。

GCP中定义申办者是临床试验的发起者，是临床试验数据的最终获益者，由此决定申办者在临床试验行为中承担至关重要的主体责任[17]。研究中心的选择会对临床试验的质量产生深远影响，因此申办者应优化工作流程，综合考虑研究中心的外部因素和内部因素，提高研究中心选择的准确性[18]。申办者还应为临床试验提供必要的行政支持，包括建立顺畅的沟通渠道、合理的临床试验经费、出现试验相关损害时给予的赔偿保证，并且不应刻意增加限制条款或规避责任风险[19]。

GCP中定义研究者是临床试验的实施者，是临床试验数据的产生者。高质量的临床试验源于高质量的方案设计。实践过程中也存在病例记录表设计不合理、数据的可靠性未系统检查和分析及研究记录保留不充分等。研究者主动参与试验方案设计而不单纯被动接受，如果可以给出入排标准、治疗疗程、随访周期、疗效和安全性判定指标[20]等因素的科学性建议，可以很大程度提高方案实施活动中的依从性。值得注意的是，研究者的依从性会影响受试者的依从性。不可否认的是如果研究者对受试者知情充分、正确指导用药、随访提醒、保持良好的交流并保护受试者隐私等，均会提高受试者依从性，收集可靠的试验数据[21]。

4新技术的应用和发展

临床试验新技术的出现和“大数据”可用性的提高为GCP提供了巨大的机遇，但仍然存在许多挑战。试验团队应该记住，电子技术只是一种附加的研究工具，不能完全替代传统方法，新发布的技术需要时间进行测试和改进，克服临床试验过程中实际挑战。未来的研究技术扩展我们对临床试验设计和解释的认识，特别是在结果，随机化和盲法等。在决定是否整合新技术时可能需要考虑：①目标人群对特定电子技术的偏好;②技术在这段时间内的变化;③方法是否符合使用规定;④处理大量數据的可用基础设施;⑤电子技术是否会给受试者带来额外和/或不必要的风险[22，23]。

在将来的临床试验中，来自多学科知识领域（如工程、信息/计算机科学等）的专家在整合技术过程中会面临的各种挑战。虽然在临床试验中涉及到新技术还存在理论和实践中各种挑战，但这些挑战都可以在一定程度上被克服[24]。基于网络和智能手机的应用程序，包括社交媒体，正在各个领域扩展，并且科学家和公众对这些平台的关注，也是不可忽视的工具。这些新的媒介使研究人员能够做以前不可能做的事情，并且提高效率和降低临床试验成本，更好的进行和完善GCP。

5总结

综上所述，GCP是一个在临床试验工作中最重要的纲领性文件。应用GCP指导临床试验工作，特别要注意强化各方职责与培训、建设并完善质量管理与保障体系，以保证临床试验科学合理并符合伦理原则，结果科学可信。总之，提高临床试验管理质量和项目管理离不开GCP，也有利于受试者权益得到保护和管理部门的有效监督，因此需要多方参与者的共同努力。

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收稿日期：2020-01-29;修回日期：2020-02-27

编辑/成森