刘婉莹 陈佳琪 杨帆

摘要：骨骼肌是人体四大基本组织之一，骨骼肌病变严重影响人体运动功能，甚至危及生命。近年来研究表明组蛋白甲基化修饰与骨骼肌细胞的分化调控及骨骼肌疾病有密切联系。本文就骨骼肌的发生及与组蛋白修饰的關系及组蛋白H3常见位点甲基化修饰对骨骼肌细胞分化的调控作一综述，以期为骨骼肌分化及骨骼肌相关疾病的发病机制及治疗研究提供理论参考。

关键词：骨骼肌;分化;表观遗传;组蛋白甲基化

Abstract：Skeletal muscle is one of the four basic tissues of the human body. Skeletal muscle lesions seriously affect human motor function and even endanger life. Recent studies have shown that histone methylation modification is closely related to the regulation of skeletal muscle cell differentiation and skeletal muscle diseases. This article reviews the development of skeletal muscle， its relationship with histone modification， and the regulation of histone H3 common site methylation modification on skeletal muscle cell differentiation， with a view to the pathogenesis and treatment of skeletal muscle differentiation and skeletal muscle related diseases research provides theoretical reference.

骨骼肌（skeletal muscle）是广泛分布于人体各部位的随意肌，由肌腹和肌腱组成。肌腹主要为骨骼肌细胞束，肌腱位于肌腹的两端，主要由胶原纤维构成，骨骼肌借肌腱附着于软骨或骨，除运动功能外，骨骼肌还具有保护骨骼和内脏、进行产热和促进血液循环等重要功能[1，2]。近年来，骨骼肌疾病，如肌营养不良症、先天性肌病、横纹肌肉瘤等逐渐成为影响公众健康的重要因素之一[3-5]，由于患者常出现运动能力和劳动力的丧失，给社会带来了沉重的医疗负担。由于这些疾病与骨骼肌细胞分化异常有一定关系，本文就骨骼肌的发生及与组蛋白修饰的关系及组蛋白H3常见位点甲基化修饰对骨骼肌细胞分化的调控作一综述，以期对骨骼肌相关疾病的发病机制和治疗研究提供参考。

1骨骼肌的发生及与组蛋白修饰的关系

肌肉发生是指个体在生长发育过程中肌组织的生成和发育。骨骼肌除面部肌肉外，均由轴旁中胚层发育而来。在肌发生的过程中，轴旁中胚层发育成体节，体节最终发育出骨骼肌的前体细胞—成肌细胞。在胚胎发育早期，成肌细胞即分化出成熟的骨骼肌细胞[6]，在这一过程中，分化基因的表达依赖于一系列重要基因的调控作用，如生肌调节因子（myogenic regulatory factors，MRFs）、肌源性分化因子（myogenic differentiation factors，MDFs）和同源盒蛋白等多种基因的顺序调节，这些基因可以相互作用，从而形成复杂的调控网络机制和信号转导通路，进而有序地、可控地调节肌发生过程[7]。由于骨骼肌的生长分化受这些复杂的调控网络机制和信号转导通路的调控作用，当其中的任何调节机制发生异常时便可导致多种类型的肌肉疾病。近年来研究发现，表观遗传学调控机制与骨骼肌细胞分化和某些肌肉疾病的发生联系密切，如在肌肉损伤或者肌萎缩后的再生过程中，肌形成标志基因肌源性分化因子D（myogenic differentiation factor D，MyoD）受到组蛋白甲基化酶含蛋白1的SET和MYND结构域（SET and MYND domain containing protein 1，SMYD1）和杂色抑制因子3-9同源物1（suppressor of variegation 3-9 homolog 1，Suv39h1）的抑制性调控[8]。

2组蛋白H3常见位点甲基化修饰对骨骼肌细胞分化的调控

2.1组蛋白常见修饰位点  表观遗传的调控机制主要包括DNA甲基化（DNA methylation）、组蛋白修饰（histone modification）、非编码RNA（noncoding RNA，ncRNA）调控及染色质重塑等。因环境因素易诱导表观遗传调控机制发生改变从而引起疾病，且因环境因素诱导产生的基因表达改变是可逆的，其所导致的疾病也更容易治疗[9]，因此表观遗传学已成为医学研究的新热点之一，其中表观遗传学的组蛋白修饰备受关注。组蛋白是已知蛋白中最保守的蛋白质，按照分子量由大到小排列，分别为H1、H3、H2A、H2B和H4，其中H2A、H2B、H3和H4各两拷贝共同组合形成一个形似球形的八聚体，DNA缠绕于其上，形成核小体[10]。组蛋白N末端游离在外的部分可被一些化学基团所修饰，这些修饰使得组蛋白改变了与DNA双链的亲和性，从而改变了染色质的疏松或凝集状态，进而影响DNA的复制、转录过程，最终调控基因的表达。

组蛋白修饰是一个动态可逆的过程，常见的修饰方式有乙酰化、甲基化、磷酸化和泛素化等，其中组蛋白甲基化修饰最为稳定。在骨骼肌细胞分化过程中，组蛋白修饰酶聚集在骨骼肌基因转录调控区域，形成组蛋白修饰酶-转录因子复合物调控骨骼肌基因的表达及细胞分化。组蛋白甲基化或去甲基化修饰通过组蛋白甲基转移酶（histonemethyl transferase，HMTs）和去甲基化酶（Histone demethylase，HDMs）实现，组蛋白H3的第4、9、27、36位和H4的第20位的赖氨酸以及H3的第2、17、26位和H4第3位的精氨酸都是甲基化常见的修饰位点。在组蛋白甲基化修饰作用中，赖氨酸甲基化修饰作用比较稳定，组蛋白H3赖氨酸甲基化修饰通过改变染色质结构的疏松或紧密状态调节基因的转录或沉默，以下对组蛋白H3K4、H3K9、H3K27、H3K36甲基化酶对骨骼肌细胞分化的调控作用的介绍如下。

2.2 H3K4甲基化/去甲基化酶与骨骼肌细胞分化

2.2.1 SMYD1  组蛋白H3K4的肌肉特异性甲基转移酶含SET和MYND结构域蛋白1（SMYD1），其在1995年首次发现于细胞毒性T淋巴细胞和胸腺细胞中，作为与CD8b基因转录方向相反的未知基因引起人们的注意。人体SMYD1蛋白是由Bop基因转录翻译合成的含有491个氨基酸的蛋白质，其结构内含有SET[Su（var）3-9、enhancer-of-zeste以及trithorax结构域]和MYND（myeloid translocation protein 8、Nervy、DEAF1）功能域[11]。SET结构域赋予SMYD1蛋白赖氨酸甲基转移酶活性，而MYND功能域是一个与组蛋白修饰有着密切的关系的DNA结合功能域，其内部含有锌指结构[12]。SMYD1通过选择性剪切可以得到两种变构体，分别是SMYD1a和SMYD1b。SMYD1a和SMYD1b都表达于横纹肌中，其中SMYD1a主要表达于骨骼肌细胞中，心肌中表达较微弱[11]。在出生后的肌肉发育过程中，肌卫星细胞被分为两组，其中一组继续增殖和分化，形成新的肌纤维，另一组作为肌干细胞存在于基底膜。在正常情况下，肌干细胞是静止的，当肌肉发生损伤时，静止的肌卫星细胞便会被立即激活，随后开始增殖、迁移和分化，形成新的肌纤维以补充受伤部位[13]。SMYD1a和SMYD1b均可以激活并促进肌卫星细胞增殖，当肌卫星细胞被激活时可以增殖分化形成肌管，肌管随后同肌细胞相互融合，使得肌纤维获得新的细胞核，从而保证骨骼肌的正常生长发育和肌卫星细胞库的持续更新，此机制为治疗骨骼肌创伤性损伤、萎缩后的肌再生提供了的思路。研究表明[14]，当敲除SMYD1基因后，小鼠肌纤维的成熟会受到影响，表现为虚弱、肌纤维萎缩、局部肌原纤维组织紊乱和无力。肌肉发育分化过程中重要的调控因子MyoD是肌卫星细胞被激活成为肌源性干细胞的标志基因，通常在成肌细胞增殖及分化前期表达[15]。SMYD1与MyoD具有协同作用，可以激活肌肉标志基因肌肉肌酸激酶（muscle creatine kinase，MCK）的启动子，促进肌肉分化[16]。此外，SMYD3也可以通过激活骨骼肌生成调控网络促进骨骼肌细胞分化[17]。

2.2.2 Set7/9  组蛋白H3K4的甲基转移酶包含7/9的SET域（SET domain containing 7/9，Set7/9）也與肌细胞分化的调控过程有关，同其他酶一样含有行使催化功能的SET结构域，当H3K4发生单甲基化修饰时，Set7/9以S-腺苷甲硫氨酸（SAM/AdoMet）为底物行使催化功能[18]。Set7/9的表达随肌细胞的分化而增加，在肌细胞分化过程中，组蛋白甲基化酶Set7/9直接偶联MyoD使之转录水平升高，同时增强MyoD的启动子活性[19]。MyoD对组蛋白甲基化酶Set7/9也具有募集作用，研究表明[20]，肌细胞敲除MyoD后则不能募集Set7/9，导致H3K4me1的水平降低。

2.2.3 KDM5  赖氨酸特异性去甲基化酶5（lysine-specific demethylase 5，KDM5，又称为JARID1）属于KDM家族，可以特异性催化组蛋白H3K4me2和H3K4me3去甲基化。KDM5家族含有5种结构域，分别是JmjC、JmjN、ARID、PHD和C5HC2[21]，其中JmjC结构域是KDM5家族发挥特异性去甲基化酶活性的关键区域，其缺失将不能催化H3K4me3/me2的去甲基化[22]。人类的KDM5家族包含4个成员，包括KDM5A、KDM5B、KDM5C和KDM5D，其中KDM5C为性染色体编码的蛋白质。JmjN结构域能够与JmjC结构域共同组成去多甲基化酶的催化活性区域，在KDM5C中缺失JmjN结构域将会使去甲基化活性丧失。

KMT2甲基化酶家族成员赖氨酸甲基化转移酶2D（lysine methyltransferase 2D，KMT2D）特异性地催化H3K4单甲基化和二甲基化。KMT2甲基化酶家族又被称为混合系白血病（mixed lineage leukemia，MLL）家族，而H3K4的甲基化水平是甲基化酶KMT2家族和去甲基化酶KDM5家族协同调节的结果。H3K4的甲基化和去甲基化通过调节靶基因的表达以调控生物的生长发育，研究表明[23]，在小鼠中敲除KMT2D将使成肌分化标志蛋白表达缺陷，进而使骨骼肌发育出现障碍，新生小鼠会因此发生死亡。另有研究表明[24]，在C2C12细胞成肌分化过程中，若抑制去甲基化酶KDM5C的活性将会导致成肌分化标志分子Myogenin和Myosin的蛋白表达量下调，进而影响细胞的成肌分化。

2.3 H3K9甲基化与骨骼肌细胞分化  组蛋白H3第9位赖氨酸的甲基化酶杂色抑制因子3-9（suppressor of variegation 3-9，Suv39）是第一个被发现能催化组蛋白赖氨酸甲基化的酶[25]。Suv39可使H3K9二甲基化和三甲基化，其在不同生物中表现为不同的形式，如在哺乳动物中Suv39表现为Suv39h1[26]和Suv39h2[27]，而在酵母中发挥相同催化功能的是Clr4。Suv39也含有SET结构域，参与转录调控和细胞各种生理过程。

H3K9甲基化酶G9a又称常染色质组蛋白赖氨酸N-甲基转移酶2（euchromatic histone lysine N-methylase 2，EHMT2），是Suv39h蛋白家族的成员之一。G9a作用于常染色质区，不同于Suv39h1，G9a不止可以催化组蛋白H3K9一甲基化和二甲基化，其也可催化组蛋白H3K27进行甲基化修饰[28]。在催化过程中，Suv39h1在G9a的催化基础上继续催化H3K9，使其三甲基化，因此，G9a的催化效果可直接影响Suv39h1的催化结果。同时，Suv39h1及G9a也可以与MyoD偶联，在未分化的肌细胞中与MyoD形成复合体，抑制MyoD的活性，进而阻断MyoD与DNA的结合，抑制肌细胞的分化[29]。

此外，Suv39h1可以通过调节细胞周期相关转录因子间接参与细胞分化。Suv39h1作为参与调节肌细胞分化不可或缺的的因素，研究证明[8]，其能作用于生肌调节因子MyoD，阻断MyoD启动下游肌肉特异靶基因转录，导致基因沉默。Suv39h1在肌肉中的表达发生于肌肉发育的早期，其可参与调节细胞周期以影响肌肉分化，过表达Suv39h1可以抑制成肌细胞S期的DNA合成且能够明显地增加成G0/G1期肌细胞的数量，而敲除Suv39h1能够显著增加C2C12细胞处于G2/M期的细胞数量。Ait-Si-Ali S等[30]研究在细胞周期S期敲除内源Suv39h1基因，结果发现肌肉分化标志蛋白myogenin、MCK和肌球蛋白重链（myosin heavy chain，MyHC）的表达量下降。肌肉增强子2（myocyte enhancer factor2，MEF2）可辅助结合于MRFs，并在肌肉分化过程中发挥重要的调节作用。Wei J等[31]研究表明，在成肌细胞中，Suv39h1通过偶联MEF2C形成Suv39h1-MEF2C复合物，抑制MEF2C下游靶基因转录激活，以发挥抑制成肌细胞分化的作用。肌营养不良症作为一组遗传性疾病群，表现为进行性加重的肌无力和骨骼肌的变性萎缩，临床可分为假性肥大型等五种不同的类型，而MyoD可以把多种类型的细胞转化为成肌细胞[32]，抑制Suv39h1以刺激成肌分化，其可能是肌营养不良治疗的新思路。

2.4 H3K27甲基化與骨骼肌细胞分化

2.4.1 EZH2  Zeste同源增强子2（enhancer of zeste homolog 2，EZH2）是组蛋白H3K27位点的甲基化酶，由746个氨基酸组成，可以催化H3K27的一、二和三甲基化。EZH2基因位于人类7号染色体上，进化高度保守，其蛋白内部共有4个保守区域，即位于N端的H1和H2结构域、半胱氨酸富集区、C端的SET区域[33]。EZH2是多梳抑制复合物2（polycomb repressive complex 2，PRC2）的催化活性亚单位，其通过EZH2的SET结构域对组蛋白的赖氨酸进行甲基化修饰，然后使多梳抑制复合物1（polycomb repressive complex 1，PRC1）在特定基因位点集聚，从而沉默下游的靶基因。这些靶基因大部分具有抑制肿瘤发生和调控干细胞分化的作用，基因沉默将导致肿瘤的发生和干细胞丧失多向分化的潜能[34]。

在骨骼肌发育早期成体干细胞中EZH2高表达，但在终末分化的肌细胞中表达下调[35]。研究表明[36]，EZH2对出生后肌肉的生长和成人肌肉再生是必须的，它可以维持成体干细胞池的动态平衡。干细胞具有治疗肌萎缩的潜力，普遍认为EZH2的调控过程是维持干细胞池稳态的关键，其可使成体肌肉干细胞适度增殖并维持其转录特性，是成体骨骼肌发生的重要分子组成部分。EZH2在骨骼肌分化过程中也起到负调控作用，为骨骼肌分化的抑制基因。在转录沉默时，EZH2借助转录激活剂阴阳蛋白1（Yin-Yang 1，YYl）结合部位与组蛋白脱乙酰基酶1（histone deacetylase 1，HDACl）的相互作用，被招募到肌肉调剂区的染色质上形成抑制复合物[37]，而当转录激活时，EZH2、HDAC1和YY1从肌肉位点分离，H3K27变为低甲基化，血清应答因子（serum response factor，SRF）和MyoD被募集到该区域，使得成肌细胞开始分化[38-40]。内源性YY1和Ezh2的相互作用可能是因重组YY1和EZH2不能直接结合，而是由PcG中的EED蛋白介导的。

2.4.2 G9a  同源盒基因是一类在转录过程中起着重要调节作用的基因，它可以通过编码转录调控蛋白（同源异型框蛋白）来调控动物生长发育。人类同源盒基因分为两类，一类称为HOX基因，其编码的同源蛋白可作为转录因子在胚胎发育和细胞分化转录过程中起主要调控作用[41];另一类称为非HOX（non-HOX）基因，被视为HOX基因的辅助因子，可分为肌节同源盒基因（muscle segment homeobox gene，MSX）、尾型同源盒基因（caudal type homeobox gene，CDX）和易洛魁家族同源盒基因（-roquois homeobox gene，IRX）等[42]，这些基因通过散布于细胞基因组中参与调控转录过程。MSX同源盒基因家族在细胞分化过程中起到调控作用，其中MSX1是MSX家族的成员之一，它通过其结构中的同源结构域发挥功能，其它同源异型框蛋白及组蛋白修饰酶可以与同源结构域结合，从而调控基因的表达[43]。同时，MSX1可负调控肌肉细胞的分化，在这个过程中，MSX1通过四种方式富集组蛋白修饰酶EZH2复合物和G9a/GLP复合物，使其共同作用于与成肌细胞分化相关的MSX1靶标基因上的调控区域，其中EZH2复合物和G9a/GLP复合物可以通过协同作用影响H3K27me3和H3K9me2在MSX1靶标基因上的富集，进而影响MSX1与靶标基因的结合并抑制其靶标基因的表达，从而抑制成肌细胞的分化[44]。

2.5 H3K36甲基化与骨骼肌细胞分化  组蛋白H3K36甲基化酶含3个肌动蛋白的SET结构域（SET domain containing 3，SETD3）由594个氨基酸组成，是一个具有经典SET保守结构的甲基化转移酶，除此之外SETD3自身还包含有一个称为Rubis-subs-bind的结构域。SETD3是一种新的组蛋白H3K4和H3K36甲基转移酶，具有转录激活活性。

研究显示[45]，SETD3在小鼠肌肉组织中高表达，当SETD3高表达时，可以促进肌原蛋白、myogenin、MCK和肌源性因子6（myogenic factor 6，Myf6））等肌肉特异性基因的表达，从而诱导肌肉细胞分化。另研究发现[46]，SETD3同MyoD一起被募集到目标基因启动子中，后协同激活肌原蛋白的表达;同时用shRNA敲除SETD3后发现，肌肉分化标记基因（肌原蛋白、MCK、Myf5和Myf6）的表达显著降低，说明shRNA对SETD3的敲除可以显著延缓肌肉细胞的分化，但目前关于SETD3的研究较少，仍有待进一步试验证实。

3总结

目前的研究成果表明，表观遗传的组蛋白甲基化调控机制对骨骼肌细胞分化具有重要的调控作用，深入、全面地了解骨骼肌细胞分化调控机制可以为骨骼肌疾病发病机制的研究和开发新型的治疗药物提供理论依据。现有的研究主要集中在探索单一组蛋白修饰位点的某种甲基化酶对骨骼肌生长发育的调控作用，缺乏系统性和更加深入的研究，有关药物的报道更为罕见，未来可以在这些方面开展更多的研究工作。

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收稿日期：2020-01-06;修回日期：2020-02-01

编辑/杜帆