朱 静

天津市滨海新区塘沽妇产医院 300450

女性绝经前后由于卵巢功能的衰退和雌激素分泌含量的降低导致围绝经期出现月经紊乱、潮热、失眠、易怒、焦虑、记忆减退等不适症状，绝经期出现阴道干燥、性交痛、排尿不适，并且骨质疏松并发症、心血管疾病、阿尔茨海默病的发病率明显增加。雌激素的补充治疗是针对绝经相关健康问题治疗措施，可有效缓解绝经相关症状，从而改善生活质量。但化学合成雌激素可增加血栓风险、水钠潴留、乳腺癌、子宫内膜癌等疾病的发生率，因此应用雌激素原则上应选择天然雌激素，所以寻找理想的天然雌激素一直是绝经综合征治疗的重要研究方向，而近年来学者们在植物雌激素方面的研究取得了非常可喜的进展。本文结合近年来循证医学的研究成果，综述植物雌激素在调节雌激素合成和代谢方面的生物学特性以及对绝经前后期妇女健康的影响。

1 常见的植物雌激素

植物雌激素是天然植物中所含有的具有弱动物雌激素作用的化合物。虽然我们称之为植物性雌激素，但它们本身并不是激素。常见的植物雌激素主要有5类：异黄酮类(isoflavones)、木酚素类(lig-nans)、黄豆素类(coumestans)、二苯乙烯类、真菌类。每种植物雌激素类又包含多种不同的植物雌激素，已被证实的具有临床作用的植物雌激素有数百种，本文将其中研究较多并且疗效确切的总结于表1。

表1 常见植物雌激素及其作用

除了表1中的植物，现在证实许多中药也含有植物雌激素的成分,如野葛根、黄芪、三七等含有黄酮或异黄酮类成分；桑白皮、甘草、陈皮中含有二氢黄酮；紫菀、银杏叶、槐花中含有黄酮醇；五味子、连翘等含木脂素；白芷、前胡等含有香豆素。另外，韩国的一项研究表明，落叶乔木被盖槭(acereceae)的活性化合物1有可能是开发天然雌激素补充剂的一种最有前景的植物雌激素[1]。

2 植物雌激素的作用机制

2.1 与雌激素受体结合 植物雌激素的作用最主要的是通过与雌激素受体结合，作用效果取决于它们与雌激素受体相互作用的能力。人类最主要的雌激素受体是ERα(ESR1)和ERβ(ERS2)。ERα和ERβ具有相反的作用。ERα可以增强雌激素依赖性细胞的增殖，而ERβ能抑制ERα介导的增殖。植物雌激素通过两个ER发挥微弱的雌激素活性。8-丙烯基柚皮苷(8-PN)是迄今为止已知最有效的植物雌激素。近年来除了经典的雌激素受体外，一些其他雌激素受体(相关受体)也被发现，这也是植物雌激素的靶点。如花萼素calycosin抑制TGF-β1诱导的HSC的增殖、活化和迁移的机制就可能与ERβ5的结合和下调有关[2]。最近又发现ERα几种的亚型，以及雌激素反应跨膜G-偶联蛋白雌激素受体gper(以前称为gpr30)。gper具有调节内源性雌激素和植物雌激素的快速、非基因组雌激素效应。还可通过有丝分裂刺激下游信号传导，从而调节多种激素反应性癌症的生长。

2.2 作用于下丘脑—垂体—性腺轴 植物雌激素与内源性雌激素的结构相似，传统上认为植物雌激素主要通过与雌激素受体的相互作用发挥作用。然而，一些实验数据表明，植物雌激素也可能通过影响下丘脑—垂体—性腺轴内的雌激素合成和代谢或激素信号来调节雌激素及其他一些内分泌功能，包括调节甲状腺功能[3]及抗炎、抗氧化、遗传调控、酪氨酸激酶抑制等功能。这些作用也可能归因于植物雌激素介导的雌激素合成和代谢相关的酶的作用。

2.3 与芳香化酶相互作用 研究发现有几种植物雌激素与芳香化酶作为抑制剂或诱导剂相互作用，例如：槲皮素和染料木黄酮可以诱导芳香化酶活性增强；而槲皮素为芳香化酶活性的抑制剂。白藜芦醇抑制乳腺癌细胞中芳香化酶的活性，其机制是：白藜芦醇可以抑制cyp19基因的表达和E2的形成、可以抑制sk-br-3乳腺癌细胞中启动子驱动的芳香化酶活性。染料木黄酮可以通过抑制17β-hsd、sult1e1和cyp1b1的活性，可能影响卵巢和子宫内膜功能，导致细胞内E2水平升高和雌激素硫酸盐(ES)循环水平降低。在经前妇女中，染料木素抑制循环中的促黄体生成素和/或促卵泡×激素浓度。

2.4 抑制类固醇硫酸酯酶(STS) 植物雌激素与类固醇硫酸酯酶(STS)的作用机制是将体内的无活性的脱氢表雄酮DHEA和硫酸雌酮，水解为非结合型、有活性的形式。与卵巢和乳腺组织不同，子宫内膜不具有将DHEA转化为雌激素的酶，这使得STS成为子宫内膜雌激素水平的重要调节器。子宫内膜中这种特异性类固醇生成酶的表达被认为是保护子宫内膜免受过度雌激素刺激的保护，而雌激素过度刺激被认为是不孕的危险因素。槲皮素、纳林根素和大豆苷4,7-亚硫酸氢盐等都能通过抑制STS,来降低这种雌激素刺激，而降低由此引发的多种疾病。

2.5 细胞色素P450C17(cyp17) 有研究表明，细胞色素P450C17(cyp17)可以介导肾上腺细胞和卵巢膜细胞雄激素形成的几个步骤。cyp17同时显示17α-羟化酶和17,20-裂合酶活性。这种双重功能促进了肾上腺和性腺合成皮质醇(17α羟化酶活性)和性类固醇前体(17,20-裂合酶活性)的能力。此外，cyp17通过将17α-羟基孕酮转化为雄烯二酮(随后通过17β-hsd转化为睾酮)可产生雄激素。通过调整cyp17表达和活性的变化可以改变循环中的雌激素绝对或相对水平，从而调节乳腺癌发病的危险因素，如乳腺癌基因(BRCA)状态、月经周期长度和多囊卵巢综合征(PCOS)。这些生物活性化合物还通过各种细胞信号途径发挥生长抑制作用。在细胞水平，它们抑制致癌细胞周期蛋白d1的表达，增加细胞周期蛋白依赖激酶抑制剂(p21、p27和p57)和肿瘤抑制基因(apc、atm、pten、serpinb5)的表达。此外，这些生物活性化合物还可以逆转多药耐药性[4]。

2.6 β-羟甾类脱氢酶(β-hsd) 人体内同时具有雄性激素和雌性激素，一种激素的水平降低也会强化出另一种激素的作用。雄激素的形成过程有一个关键的酶即β-hsd，人类有两种β-hsd同工酶，这两种同工酶对雄激素的产生都是必需的，因为它催化从脱氢表雄酮(DHEA)到雄烯二酮的转化。在女性中，3β-hsd 1型在胎盘和乳腺中占主导地位，而2型几乎只在肾上腺和卵巢膜细胞中表达。目前已知几种植物雌激素是3β-hsd活性的中度/强烈抑制剂。染料木黄酮、Biochanin A、大豆黄素、槲皮素都可以通过该机制抑制雄激素形成，从而使雌激素相对水平增高，产生雌激素样作用。

3 植物雌激素在围绝经期综合征中的应用

3.1 改善绝经综合征症状 妇女绝经前后由于卵巢功能降低致使雌激素水平下降，出现一组阵发性热汗出、失眠、便秘[5]、心烦易躁、阴道干燥等症状，而植物雌激素因其具有的雌激素样活性，则显示出了强大的作用，在治疗绝经综合征上作用明显。Chandeying V等报道，更年期患者每日服用葛根素6个月后，对其进行MGCS更年期评分(The modified greene climacteric scale)效果明显好于对照组，且激素水平基本保持稳定，血清雌二醇水平略有升高。另有研究表明植物雌激素可以有效地降低血管舒缩症状的发生频率和严重程度,同时还能促进阴道黏膜上皮细胞的成熟、防止阴道干涩、情绪波动和焦虑。根据研究结果，异黄酮增加了绝经后妇女的成熟值，减轻了阴道萎缩。局部异黄酮对阴道萎缩有较好的治疗作用。葛根和结合雌激素霜对干燥(P=0.277)、酸痛(P=0.124)和刺激(P=0.469)以及性交困难(P=0.089)的疗效相似。然而，结合雌激素乳膏在改善成熟指数方面比葛根(P>0.005)更有效。与安慰剂相比，服用80mg红三叶油对浅表(P<0.005)、中间(P<0.005)、基底旁和阴道干燥(P<0.005)有显著影响。金雀花碱对生殖器评分有更显著的影响[6]。另外，有研究表明，植物雌激素的活性与微生物群密切相关。由于微生物群落的变异性，植物雌激素在个体间的作用有很大差异[7-8]。植物雌激素对性功能也有多种影响。海洋松皮、胡麻和普通松可以被认为是克服性功能障碍的药物[8]。

3.2 预防心、脑血管疾病的发生 绝经期妇女心脑血管疾病高发，其原因是体内多种激素水平比例失调，特别是雌激素水平的降低等导致体内代谢紊乱。研究表明：科学合理地利用植物雌激素，会对更年期妇女的心脑血管疾病的预防大有裨益。日本进行的一次大规模流行病学调查显示，豆类蛋白摄入可剂量依赖性的降低血清胆固醇浓度。植物雌激素(特别是异黄酮类)还能改善心肌缺血，其抗心绞痛、抗心律失常作用也在动物模型中得到肯定。

3.3 减轻骨质疏松 骨质疏松及其引发的颈肩腰腿痛、甚至轻易地骨折，都是围绝经期妇女特别是绝经后妇女中存在的严重问题。雌激素水平下降导致的人体钙磷代谢和骨质形成、吸收的失衡，是造成骨质疏松的最根本原因。补充雌激素可以维持这种平衡和保持骨密度。但单纯雌激素药物替代可增加子宫内膜癌、乳腺癌的发生率。植物雌激素可以起到维持骨密度水平，促进骨形成，预防骨丢失的作用。有研究表明，锶在大豆中的次生代谢物相互作用，有助于获得一种同时含有锶和植物雌激素的天然药物，用于治疗绝经后骨质疏松症[9]。

3.4 预防阿尔茨海默病(AD) 绝经期妇女因雌激素水平的降低，会影响到脑胆碱能神经元表达，导致罹患早老性痴呆的风险增加。植物雌激素在阿尔茨海默病患者和雌激素水平下降的患者中具有独特的替代雌激素的能力。其作用机制包括：降低淀粉样β-肽产生、促进钙外流和乙酰胆碱释放以及减少蛋白磷酸化的能力，从而有助于植物雌激素在阿尔茨海默病治疗和预防中发挥作用[10]。已被确定有此作用的植物雌激素包括：米赤霉醇和染料木黄酮等。但也有实验表明其并无此作用，还需要更多的临床实验来证实。但总体来说为女性阿尔兹海默症提供了一种治疗思路，希望能早日有研究上的突破。

3.5 对内分泌系统的作用 有学者研究了植物雌激素补充对葡萄糖稳态的影响，该研究以9项前瞻性人群研究(n=212 796人)为基础，研究植物雌激素摄入与风险之间的关系。与安慰剂相比，植物雌激素补充可改善血糖稳定，尽管补充植物雌激素后胰岛素浓度没有显著降低。然而，随机对照试验的结果因植物雌激素的类型而异：大豆源性异黄酮和染料木素改善了葡萄糖的稳态，而异黄酮混合物和大豆黄素没有影响或与不良的血糖状况有关。总的来说，植物雌激素可能对血糖有积极的影响，并可用于更年期妇女糖尿病的预防。然而，对于某些单独类型的植物雌激素，如混合异黄酮，建议在妇女中使用时要谨慎，因为可能会导致不利的血糖状况[11]。另外，植物雌激素对脂肪代谢也显示出强大的作用，白藜芦醇具有显著的抗脂肪生成活性，而染料木素和大豆黄素则有促脂肪分解作用[12]。其机制可能与调节tat-3/srebp1信号有关[13]。当然也有学者研究表明，植物雌激素只是免疫调节作用，而对血糖稳态及血脂的改善作用微乎其微[14]。

3.6 其他作用 植物雌激素还有很多非常有前景的用途，黄腐酚(XN)，一种在啤酒花中发现的预酰化类黄酮，可以抑制多种癌细胞株的生长；可以作为治疗结直肠癌和肝癌的药物而不影响植物雌激素的代谢[15]。可以调节肠道菌群，治疗溃疡性结肠炎[16], 有助于缓解个体的抑郁和焦虑障碍[17],还有许多其他妇科的作用，如子宫内膜异位症等[18]，长期使用染料糖醇Gen治疗可减轻雌激素缺乏引起的肥胖、wat炎症和肝脏脂肪生成，促进wat褐变的诱导。这可能为预防更年期肥胖提供了一种有希望的方法[19]。

4 植物雌激素临床应用情况

4.1 植物雌激素的应用首先要解决体内体外的效力问题 方法是将体外效应浓度与血浆中植物雌激素浓度进行比较；甚至采取更好的方法，与靶组织中的植物雌激素浓度进行比较。然而研究表明，体内组织中的植物雌激素水平都会低于体外浓度。氮气抑制芳香化酶活性的数量级是相同的。

4.2 药物应用时间问题 此外，单次口服高剂量植物雌激素可导致高血浆水平，通常每天服用的患者，需要经过一段较长的时间，才可能抑制芳香化酶的活性，从而导致服用这些补充剂的妇女雌激素的产生减少。雌激素水平高与绝经后妇女患乳腺癌的风险增加有关，芳香化酶抑制剂可降低乳腺癌的发病率。但用药疗程尚无合理建议。

4.3 植物雌激素之间的相互作用 植物雌激素种类繁多，成分复杂，比如8-PN的芳香化酶抑制作用可降低绝经后妇女患乳腺癌的风险。然而，染料木素和大豆黄素浓度在乳腺组织和血浆中的有效ERα介导作用可能会抵消这些有利作用。因此提纯药物和准确应用才能发挥植物雌激素的作用。

4.4 临床数据欠缺 对于大多数植物雌激素和/或雌激素合成/代谢酶，缺乏相关的体外数据，全细胞系统，明显妨碍了对这些化合物的风险评估。具体来说，需要更多的数据来研究对卵巢和子宫内膜细胞的影响。关于特异性酶，考虑到植物雌激素通常以组织特异性方式影响多种酶，因此确定植物雌激素对多种细胞类型雌激素产生和/或分泌的净效应是相关的。在这里，使用代谢组学方法分析类固醇可能提供一个有用的工具，根据体外对雌激素合成和代谢的影响，帮助更好地评估植物雌激素的风险。

5 植物雌激素补充剂的安全性

虽然许多研究已经讨论了植物雌激素对绝经后妇女的潜在健康影响，但其安全性仍存在许多争议。在这里，重要的是要区分植物雌激素的常规饮食摄入和高水平植物雌激素补充剂的摄入。一般认为植物雌激素的正常饮食摄入是安全的，但需要更多的数据来更好地了解长期重复摄入高水平植物雌激素的风险。植物雌激素对激素的调节可能会导致绝经前妇女的生育问题，因为它会影响月经周期、卵母细胞质量和子宫内膜容受性。可以确定的是，在未确定安全性之前，尤其是年轻女性最好避免长期使用植物雌激素含量高的补充剂[20]。而有学者已经完成植物雌激素香豆素的生物合成途径，其纯度高，作用稳定，这应该是植物雌激素研究的一个方向[21]。

6 展望与小结

综上所述，植物雌激素具有雌激素和抗雌激素作用,理论上应该在绝经前后妇女相关疾病上有广阔的应用前景。植物雌激素的结构与从植物中提取的雌二醇非常相似。它对健康有益，包括生殖健康、心脏健康、减肥作用、激素依赖性肿瘤、骨骼和皮肤健康以及免疫系统[22]。但由于种类繁多、提纯困难，作用机制纷繁复杂，且目前已有的临床研究都不够理想，无法在具体作用、应用时间、应用时机、剂型剂量等多方面给予指导。且目前对应用的安全性尚无可靠的研究。因此,尽管植物雌激素在可预知的将来，会有广阔的应用空间，但目前临床应用仍需要谨慎。也希望更多的学者和临床医生加强这方面的研究，争取早日有安全有效的植物雌激素应用于更年期疾病。