温 博, 王炳元

Wilson’s病(WD)或称肝-豆状核变性，其少见性、多系统受累和临床异质性使得单凭临床经验很难诊断和治疗[1]，但它又是少数可以治疗的遗传性疾病之一。若能早期诊断并给予有效的治疗，可以改善患者预后。除了临床熟知的常见症状、诊断技术和常用药物外，期望临床医生更多地、更准确地关注临床前的人群和特殊WD患者的处理。

1 流行病学

目前，尚无确切的WD全球发病率流行病学资料，德国、日本和中国的WD发病率分别为29、33和58.7/100万[2]。对WD患病率的低估可能与WD临床表现复杂多样易导致误诊和漏诊有关。随着临床对WD认识的不断加深和基因检测的不断普及，确诊的患者数量呈上升趋势[3]。在症状出现前确诊并接受治疗的患者病死率与普通人群相当，而不考虑依从性、临床症状、疾病初期或治疗方法，整体WD患者病死率达5.0%～6.1%，高于健康对照组。影响WD患者生存率的主要因素是诊断延迟和治疗依从性差[4]。

2 遗传学

WD是一种单基因、常染色体隐性遗传性疾病，由ATP7B基因的纯合子或复合杂合子突变所致。目前已经发现了700多个突变，等位基因的突变频率在不同地域和不同种族之间有明显的差异。不同的ATP7B变异体具有不同的功能特性和铜转运蛋白活性，遗传和环境因素相互作用，引起表型的复杂性。由于患者无特异性临床表现，诊断时多处于疾病晚期，神经、精神和肝脏症状同时存在，导致预后较差。ATP7B以外的突变基因在WD表型中的作用也有很多研究，包括类帕他汀磷脂酶结构域包含蛋白3、载脂蛋白E基因ε4等位基因、含铜代谢结构域1、铜伴侣Atox1、过氧化氢酶和锰超氧化物歧化酶、亚甲基四氢叶酸还原酶MTHFR677T等位基因等[5]。尽管目前研究尚存在一定的局限性和争议，但已有研究表明这些基因表达和调控的表观遗传机制可能对下游产生影响。

3 病理生理学

ATP7B基因编码一种跨膜铜转运ATP蛋白，介导铜排泄到胆汁中，并与铜蓝蛋白功能性结合输送入血。肝脏组织中ATP7B铜转运蛋白的表达最高，是调节全身铜平衡的中枢器官，不同的基因突变类型和程度决定患者的临床表现和预后[6]。ATP7B功能缺陷导致肝细胞铜超载，所以肝损伤是WD最早和最常见的表现。当肝细胞对铜的储存能力耗尽时，摄入和吸收的铜不能被肝脏进一步隔离，血液中不稳定的非铜蓝蛋白结合铜的数量就会增加，过量的铜被释放到循环中，沉积在大脑、眼睛、肾脏、骨骼和心脏中，引起肝外毒性[6]。特别是脑铜浓度可能比对照组高10～15倍[7]，最常见于基底节、丘脑、小脑和上脑干，这些异常在磁共振成像上表现为T2高强度病变。铜的毒性作用使脑星形胶质细胞增生、脱髓鞘和组织溶解(从轻度溶解到完全坏死)，导致不同的神经系统症状[3, 8]。WD在其他器官的病理生理学研究较少。大量肝细胞坏死引起铜的快速释放可导致其血液水平在数天内急剧升高，表现为抗人球蛋白实验阴性溶血性贫血，伴有横纹肌溶解症和肾小管损伤[9]。有时，还可以观察到自发性骨折、大关节畸形、心肌病和心律失常[6]。由室颤引起的持续性室性心动过速和随后的心脏骤停被认为是WD患者主要的心脏表现[10]。

4 临床表现

WD患者的临床表现取决于各系统受铜沉积影响的程度。约40%～50%患者最早出现神经系统症状，其他患者以肝病表现或精神症状为主，其神经系统和精神方面症状是非常不特异的[11]。

4.1 临床症状 肝病可能是WD最重要的临床表现之一。40%～60%患者可能出现肝病表现，症状和疾病的严重程度可能在患者之间和家庭成员间有所不同[12]。几乎所有在婴儿期即被诊断为WD的患儿都存在肝脏症状[8]，但症状缺乏特异性，无意间发现轻度到中度脂肪肝，并与肝功能异常和轻度转氨酶升高有关。在未经治疗的患者中，肝脏表现多为慢性肝病伴门脉高压、肝脾肿大、腹水、低血清白蛋白血症和凝血功能障碍等，并且肝病将随着时间的推移而进展。女性比男性更常出现急性肝衰竭，成年患者比儿童患者更容易发生肝硬化，可能与铜在肝脏沉积时间长短有关[12,13]。因此，WD可同时出现急性肝衰竭或慢性肝病，临床上可能与其他肝脏疾病难以区分[1,3]。值得注意的是，WD患者的平均年龄为20～30岁，最小年龄为9个月，最大年龄为72岁。因此，不能因为病人“太老”而排除WD的诊断[3]。

神经系统症状也是WD最常见的临床表现之一。以神经系统症状为主的患者通常比肝病患者发病晚，好发于20～30岁。创伤、手术或情感应激可引起神经系统症状急性发作[8]。WD的主要神经系统症状表现为不同程度的运动障碍和广泛的非自主运动，包括震颤、肌张力障碍、帕金森病等，所有这些症状通常与构音障碍、步态和姿势障碍、流口水和吞咽困难有关，并可能严重影响日常生活[3,8]。癫痫、嗅觉功能障碍和味觉功能障碍等其他神经综合征也可能发生。欧洲肝病研究协会(EASL)指南建议用统一的Wilson’s病评定量表或WD神经功能缺损综合评定量表对神经功能进行评估[3]。神经功能损伤程度与残疾严重程度高度相关，而肝脏表现和铜水平似乎与神经系统状况和残疾程度无明显相关性[14]。精神心理障碍是WD最常见的精神症状，包括重度抑郁、双相情感障碍等，20%～60%患者出现抑郁，企图自杀率高达4%～16%，30%WD患者最初表现出精神症状，甚至可能发生在儿童时期，表现为学习成绩下降、行为不当或冲动、易怒、攻击和反社会行为[3]，这些表现常常被误判为青春期相关行为问题，临床上应加强鉴别[3]。闭经和反复自然流产的出现可能先于WD的其他症状，没有抗铜治疗而自然流产的妇女都应想到本病[1,15]。

4.2 辅助检查 WD患者血清铜蓝蛋白通常降低，建议采用酶法或散射免疫分析法测定，而避免采用免疫分析法，因为后者不能区分血浆铜蓝蛋白(apoceruloplasmin)和全铜蓝蛋白(holoceruloplasmin)[3]。24小时尿铜排泄增加有助于WD的诊断并能监测疗效。有神经症状的WD患者其血清转氨酶水平也可能是正常的[3]。影像学通常在诊断和随访时进行，最常见的肝脏表现是脂肪浸润，轮廓不规则和右叶萎缩，神经系统的改变常表现为CT检查基底节区显示密度增高或该区域MRI T2高强度信号表现[3]。非侵入性肝硬度测量(瞬时弹性成像)方法已越来越广泛应用于临床[16]。K-F环是WD的临床标志，近95%有神经系统症状的患者和约半数累及肝脏的患者可通过裂隙灯观察到K-F环，眼前段光学相干断层扫描(optical coherent tomography,OCT)可作为检测角膜铜沉积的替代方法[17]。如果临床症状和非侵入性检查不能够确诊，或者怀疑有其他或额外的肝脏疾病，则需要进行肝活检，并测量肝实质铜浓度[3]。

4.3 遗传筛查 基因测序变得越来越快，越来越便宜，并将成为一个普遍使用的诊断工具，ATP7B的序列分析对于有异常表现的患者尤其有用。现在，可以通过基因检测宫内婴儿和新生儿[18]。由于部分ATP7B 基因的功能丧失变体存在罕见性，因此如果筛选试验只包含特异性、最常见的变异，虽然不像全基因筛查那样费时费力，但可能会遗漏罕见的致病性变异[19]。

5 诊断和鉴别诊断

WD具有多系统(儿科、产科、内科、神经科、外科等)的症状，识别WD具有很大的挑战性[1]。大多指南较少依赖随机试验数据，更多依赖病例系列和专家共识来补充有限的研究数据[9]。此外，WD的表型范围广，年龄重叠，多系统累及，使得制定一个全面的诊断和治疗指南变得更加复杂。目前，已经制定的三个指南分别是美国肝病研究协会[20]、EASL[3]和欧洲儿科胃肠病学会的肝病与营养学会[13]，但都集中于肝病的诊断和治疗。欧洲的指南都主张使用莱比锡评分确定WD的诊断，该评分系统包括临床、生化和遗传测试的组合，包括是否存在K-F环、神经症状、血清铜蓝蛋白水平、是否存在抗人球蛋白实验阴性溶血性贫血、肝铜定量、24小时尿铜排泄(自发或青霉胺激发后)和ATP7B突变分析。根据其存在或不存在，或与正常的变化程度进行加权累积点数，分别判定为不可能、可能或高度可能[21]。

铜代谢紊乱也隐含在越来越多的其他神经系统疾病中，包括由ATP7A突变引起的轴突神经病变亚型，以及常见的迟发性神经退行性疾病，如阿尔茨海默病和帕金森病等。此外，其他铜代谢障碍相关性疾病还包括门克斯病及其变种、梅德尼克综合征、哈普克-布伦德尔综合征、锰储存障碍(新威尔逊病)、无铜蓝蛋白血症等[22]。

6 治疗

WD的药物治疗需要维持终生，重点是在不引起医源性铜缺乏的情况下恢复负铜平衡。标准药物包括增加尿铜排泄的螯合剂(二巯基丙醇、二巯基丙烷磺酸盐、D-青霉胺、三烯胺)和减少消化道铜吸收的锌盐和四硫代钼酸盐。由于螯合剂可能会导致一些接受治疗的患者出现进一步的临床恶化[11]，必须谨慎进行序贯治疗和随后的维持治疗。对于无症状或临床前患者，推荐单独使用锌制剂[3]。WD患者对中草药也有良好的耐受性，目前的证据还不能推荐中草药作为WD的单一治疗，往往作为维持治疗阶段的替代药物[23]。肝移植也已经成为肝衰竭患者或对药物治疗不耐受患者的一种最佳选择，但并非所有指南中都推荐肝移植，因为有些患者可以在没有肝移植的情况下生存[9]。

7 特殊人群的管理

WD伴代偿性肝病患者妊娠是安全的。孕期管理重点应放在预防自然流产、控制母婴疾病和尽量减少药物引起的致畸性。没有理由在怀孕期间停止任何抗铜治疗，应该由肝病医生和产科医生共同管理WD患者的孕期全程，但通常不建议母乳喂养[9,24]。精神障碍的治疗应考虑到药物对肝脏的损害，以及药物对神经系统症状恶化的潜在影响。即使那些被认为对锥体外系作用较低的药物，也只能在严重的情况下，以最低的有效剂量和最短的持续时间使用[11]，并且同样需要心理科医生协同管理。

8 监测

WD的治疗类型、性别、基因型、不良事件与治疗持续时间无关，患者受教育程度和家庭对治疗的支持态度，以及患者对治疗的依从性是决定预后的关键因素[4]。对WD患者的管理每年至少进行两次监测，以确定治疗的临床改善情况和生化指标变化(如尿铜排泄量和非铜蓝蛋白结合铜水平)，评估其依从性并检测任何治疗引起的不良事件。治疗中断很可能导致中枢神经系统组织的不可逆损伤和急性肝衰竭，但特定阶段除外，如孕前、妊娠和哺乳期[9]。像其他慢性肝病一样，可以通过超声检查定期筛查肝硬化并发症，特别是肝细胞癌的有无。

9 小结

诊断和治疗的进步使WD患者的前景非常光明。新生儿筛查技术的发展可以在症状出现之前检测出大多数WD患者，及时的干预减少了患者迟发的器官损伤和并发症的发生。当然，早期诊治也提高了患者的生活质量。诊疗过程中要注意和干预与ATP7B突变无关的遗传和表观遗传因素对WD患者肝脏(如脂肪变)和神经系统疾病的表现。对于晚期患者，还要重视营养支持。