周运翱,田晓花,李俊南,杨志云,贾王彦,吴国安

(首都医科大学附属北京地坛医院伦理委员会，北京 100015，zhouyunao1982@163.com)

近年来，国家先后出台了多项鼓励新药创制的政策。利好政策和新药研发全球化不仅促进了我国I期临床试验的发展，而且对我国药物临床试验质量及伦理审查提出了更高标准和要求。I期临床试验是初步的临床药理学及人体安全性评价试验，观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据[1]。但是，新药初次应用于人体的过程，因为无相关的临床使用经验，对受试者存在一定潜在的、未知的风险。I期临床试验受试对象一般为健康人，年龄18～45岁，是社会和家庭的新生力量和主要力量[2]，并且健康受试者无法获得治疗获益，多以快速获得经济来源为唯一的目的[3]。因此，对新药I期临床试验实施过程中受试者权益的关注尤为重要。伦理委员会对临床试验的伦理审查是保障临床试验质量，保护受试者权益的核心手段之一[4]。本文通过对某医院近4年伦理委员会审查的新药I期临床试验实施过程中的SAE报告、不依从/违背方案报告、年度/定期跟踪审查报告、受试者抱怨等进行回顾性分析，总结在试验实施过程中存在的伦理问题，研究解决方法，探索健康受试者权益保护的策略，以期促进临床试验质量的提高。

1 资料与方法

1.1 临床资料

收集2016年10月至2019年9月某医院伦理委员会审查的所有I期临床试验病房上报的SAE、不依从/违背方案、年度/定期跟踪审查、受试者抱怨等资料、信息。

2016年10月至2019年9月，某医院伦理委员会受理并审查的I期临床试验项目79项，其中BE试验70项，药代动力学试验9项；启动开展的项目67项，其中BE试验59项，药代动力学试验8项；筛选受试者7817人次，入组健康受试者2818人次，其中男性1715人次，女性1103人次；年龄分布18～55周岁。

1.2 研究方法

依据原国家食品和药品监督管理局(SFDA)《药物临床试验伦理审查工作指导原则》《药物临床试验质量管理规范》、原国家卫计委《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》以及《赫尔辛基宣言》等法规指南，对伦理委员会受理审查的SAE报告、不依从/违背方案报告、年度/定期跟踪审查报告、受试者抱怨等进行分类，结合伦理审查方式、审查结果、研究者整改情况等，分析相应责任主体、对受试者风险/权益以及研究结果的影响。对不依从/违背方案报告按严重程度进行分类，分为轻微和重要两级[5]。

运用Excel表录入发生的例次，用SPSS22.0软件对数据进行统计分析。计数资料用率表示。

2 结果

2.1 SAE报告及审查的基本情况

2016年10月至2019年9月，I期临床试验项目发生并上报伦理委员会共计4例次的SAE，该SAE为同一个受试者在某BE试验过程中发生妊娠及终止妊娠手术，分别按照首次报告和随访/总结报告上报伦理委员会；伦理委员会进行了4次审查，采用快速审查的方式。

2.2 不依从/违背方案报告及审查的基本情况

2016年10月至2019年9月，某医院伦理委员会受理不依从/违背方案报告共计418例次，其中研究者不依从/违背方案报告363例次(占86.84%)，受试者不依从/违背方案报告55例次(占13.16%)；轻微不依从/违背方案报告412例次(占98.56%)，重要不依从/违背方案报告6例次(占1.44%)。伦理委员会对这些不依从/违背方案报告进行了76次伦理审查，其中会议审查12次，快速审查64次。这些不依从/违背方案大部分为研究者造成的试验操作超窗、病房管理、样本处理、药品管理不规范等；可能影响受试者风险/受益的不依从/违背方案仅占9.17%。见表1，表2。

表1 近4年不依从/违背方案发生原因、严重程度及伦理审查分布情况表(n，%)

表2 各类别不依从/违背方案在项目中分布情况表

2.3 年度/定期跟踪审查报告及审查的基本情况

2016年10月至2019年9月，某医院伦理委员会受理并审查年度/定期跟踪审查报告共计99项次，其中会议审查23项次，快速审查76项次。跟踪审查总体完成率63.06%，但按时提交年度/定期跟踪审查报告的仅占42.47%。见表3。

表3 近4年年度/定期跟踪审查报告及审查情况分布表

2.4 受试者抱怨报告及审查的基本情况

2016年10月至2019年9月，某医院伦理委员会受理并审查受试者抱怨共计15人次，主要分布于2017年和2018年，分别为受试者补贴发放不及时13人次，试验后出现生化指标异常要求赔偿2人次。伦理委员会对15例受试者抱怨进行了受理并及时审查，其中补贴发放不及时采取快速审查，生化指标异常要求赔偿的采取会议审查；处理受试者抱怨启动受试者保护体系工作机制1次，联合I期临床试验病房、机构办、财务处、医务处等医院受试者保护体系职能部门，集中讨论并监督I期临床试验病房进行整改落实。

3 伦理审查中存在的问题

3.1 研究者提交报告内容不规范

由于某院I期临床试验病房近4年开展的项目大部分为等效性试验，且多数项目是按照国家食品药品监督管理总局(CFDA)要求，进行上市后药物一致性评价研究，药物的安全性和有效性已得到临床验证和保证。因此很少发生药物不良反应，试验期间仅发生1例受试者妊娠(第二周期服药出组时血妊娠检查发现)及终止妊娠的SAE。研究者在获知后24小时内报告伦理委员会，但研究者对于妊娠事件是否应该按照SAE报告的判断与伦理委员会存在分歧，研究者出于审慎，坚持按照SAE报告。该SAE报告对于妊娠事件发生过程中受试者入组情况描述不详细，且行终止妊娠手术的病程及随访总结报告描述不够全面，不利于伦理委员会对受试者术后病情的评估和跟踪，可能影响受试者权益保护。

不依从/违背方案报告的内容过于简单将直接影响伦理委员会对事件严重性的判断增加并影响审查质量[6]。发生的418例次不依从/违背方案报告中，大部分对于事件的描述过于简单，报告内容主要为某受试者漏查、多查某项检测指标或采血、服药时间、生命体征检查超窗几秒钟、几分钟等，并不包括违背发生的时间、原因、具体经过以及研究者的判断，如对受试者及研究结果有无显著影响、判定依据等相关信息。年度/定期跟踪审查报告大部分只是提交了年度/定期跟踪审查报告表，而鲜有项目提交具体的进展报告，报告信息不够全面、详细。

3.2 研究者提交报告不及时，提交报告意识较弱

不管是不依从/违背方案报告，还是年度/定期跟踪审查报告，I期临床试验项目普遍存在迟报、漏报的问题。大部分方案违背报告都是在数据统计阶段或质控员质控、监查员监查中发现后，提醒研究者上报伦理委员会。研究者上报方案违背及年度/定期跟踪审查报告的意识不强。

从发生的418例次不依从/违背方案看，发生时间距离上报时间的间隔范围为2～211天，均值为88.69天，中位数为76天。而发生的6例严重违背方案，其间隔时间范围为57～78天，均值为70.67天，中位数为73天，这反映出研究者提交报告不及时或意识薄弱。同时，由于I期临床试验的风险较高，年度/定期跟踪审查频率一般为3～6个月，且研究周期较短，对研究者提交报告的频率及要求更高。因此，能否及时提交年度/定期跟踪审查报告，不仅给研究者带来不小的难度，进而影响伦理委员会对试验进展风险评估，也给伦理委员会办公室增加了很大的工作压力。过去4年中，研究者每年完成报告提交的比率不足70.00%，仍有3成的报告没有提交，整体审查完成率63.06%；且按时提交报告的比率也只有42.47%。

虽然目前我国法规和指南中对不依从/违背或偏离方案的报告时限未曾与 SAE 报告一样明确界定为24小时之内，仅在《医疗器械临床试验质量管理规范》(2016年)中写明了及时报告[5]，但医院伦理委员会SOP规定重要的不依从/违背方案报告需在发生后2周内上报，轻微的1～2个月内上报；年度/定期跟踪审查报告需在跟踪审查到期前1个月提交。伦理委员会通过研究者提交的报告保持对试验的跟踪管理，目的是为了对受试者风险/受益以及试验的科学性负责；如果错过了报告时间或漏报，则失去报告的意义。

3.3 研究者对持续性、群发性的事件整改措施不力

由于Ⅰ期临床试验通常需要在一个时间段内同时观察多名受试者，因此受试者招募也多采用分批招募及筛选，集中获取知情的方式[5]；同时集中入院、生命体征检查、服药、密集采血都严格按照方案时间节点顺序进行，某一环节出现超窗或违反方案操作流程，都容易导致成批不依从/违背方案的发生。同时血标本采集是I期临床试验的重要内容之一[2]，药物研究目的和试验设计不同，血标本采集的频率不同，通常每例受试者血标本采集次数10～30次，持续时间12～216小时[8]，且密集采血点时间误差一般要求控制在3～5分钟，容易导致持续不依从/违背方案的发生，并且具有群发性、聚集性的特点。如持续的采血超窗、实验室检查超窗、采血量不足/样本处理不规范、漏查/多查项目/检查不规范、违反试验流程及病房管理、用餐超窗/摄入量不足等，不仅在同一个项目中发生比率很高，而且在多个项目中发生。

虽然大部分不依从/违背方案属于轻微级别，占到98.56%，且以超窗类为主的不依从/违背方案超过70.00%，对受试者的风险/受益不会造成显著影响，但是可能会对试验数据的真实性及科学性产生影响。对于这些不依从/违背方案，研究者的处理措施几乎都为重新培训研究者或对受试者进行依从性教育并上报伦理委员会，没有项目因持续的不依从/违背方案报告而修改方案。研究者作为临床试验的第一责任人，由研究者造成的方案违背占86.84%，因此研究者应对此引起高度重视，针对这些问题，落实整改措施，尽量减少这类事件的发生。

3.4 受试者知情不充分，处理抱怨流程有待优化

笔者在受理和审查受试者抱怨过程中，发现受试者对知情同意书中关于试验流程、药物不良反应、权利与义务、赔偿与补偿等条款了解不充分，甚至不知道知情同意书中留有伦理委员会办公室及研究者的联系电话；同时签署知情的过程过于仓促，留给受试者阅读和考虑的时间太短，且集体知情，研究者宣读知情同意书过于简单。受试者在自身权益受到伤害时，如何维护个人权益以及维权途径并不清楚。如在塞来昔布胶囊BE试验中，1例受试者完成第一周期(受试制剂组)后出现血脂异常，退出试验；在后期2次随访检查时指标仍异常，受试者认为是试验药物造成的，但研究医生判断与药物无关。在与研究者多次沟通无果后，受试者先后给医院医患关系办公室和院办打电话投诉寻求解决，却未在第一时间向伦理委员会反馈。获得试验补偿是多数受试者参加试验的主要目的，是受试者重要权益之一。而在早期的临床试验中，由于某医院的两个院区财务报销流程不畅，导致多例受试者补贴不能按照约定时间及时发放，造成受试者抱怨的频繁发生。在处理受试者抱怨过程中，研究者及研究护士与受试者之间存在沟通不畅的问题，甚至存在互相推诿的情况。医院受试者保护体系办公室在出现多例受试者因为补贴不能及时发放而产生抱怨后，及时启动了体系管理工作机制，召集相关职能部门集中讨论解决此事，给受试者满意的处理结果。

3.5 受试者参加试验动机多样化，导致不良事件持续发生

由于社会经济地位及受教育程度不同、研究信息不对称、对医生的信任度不一等原因，导致健康受试者参加试验的动机呈多样化，如获得试验补偿、利他主义、好奇心、社会交往、免费的健康照护等[9]；但目前大部分学者认为获得试验经济补偿是受试者参加试验的主要动机，甚至出现以逐利为目的的“职业受试者”，使得I期临床试验面临着受试者招募与管理困难、受试者研究依从性差等问题，甚至增加了受试者参加试验的风险。目前，我国参加I期临床试验的受试者多为社会无职业或无稳定工作者，户口多来源于农村，社会经济地位及受教育程度相对较低，试验药物并不能使其获得临床受益，该类人群多以快速获得经济来源为唯一目的，忽略试验药物可能对自身造成的隐患[10]，他们往往为了快速获得更多的经济补偿，选择在未满试验要求间隔期参加筛选，并隐瞒试验史、病史或变态反应史等。某医院I期病房在试验筛选过程中就出现过2例受试者身份不符、冒用他人身份证和样本顶替被发现后退出试验的事件。另外还有3名受试者不服从病房管理，擅自离开病房以及在试验中抽烟等行为，甚至有的受试者漏服、隐藏试验药物；也有一些受试者对于高脂餐服用依从性差导致能量摄入量不足。同时，试验过程中还发生多例因为试验补偿问题造成的受试者抱怨事件。

4 对策

4.1 加强质量控制体系建设，促进I期临床试验规范化管理

规范化的试验管理，能够降低试验风险，减少不良事件的发生，提高试验质量，并最大限度地保障受试者的权益。试验管理包括人员管理、制度管理、设备管理、受试者管理、药物管理、样本管理、监护管理、数据管理等，每个环节息息相关。建立良好的质控体系是高水平试验质量的保障。虽然目前该医院已经建立了三级质控体系，但受限于人员不足、信息化欠缺等，三级质控体系不能较好运转。加强对人力、设备、信息化建设的投入，同时加强对研究方案科学性设计与审查、研究人员全方面培训，提高研究人员对试验流程的熟悉程度及方案依从性，减少各类常见不依从/违背方案的群发性发生，提高研究者对各类报告及时提交的依从性。申办方对违规事件进行根源分析并实施避免再次发生的防范措施，同时应考虑使用人为因素分析和分类系统，目的在于区别人为因素和其他因素，以便更好地制定对应的防范措施[7]。加强对试验的监查，质控部门加强对试验的质控，如试验前、试验中、试验后质控，有因质控与无因质控相结合，以建立完善的质控体系，促进I期临床试验的规范化管理，最终保护受试者权益。

4.2 多部门联动管理，减少各类不良事件的发生

对于持续的研究者不依从/违背方案、报告提交不及时，笔者认为研究机构应加强多部门联动，具体做法包括：①机构办加强对研究者培训与资质审核。对研究者进行GCP、标准操作规程以及受试者权益保护意识等方面的多层级培训，如国家级、院内、科室三个层面培训，并将培训贯穿于整个试验及病房管理中，提高研究者提交报告、实施方案的依从性及意识。同时，培训应强调效果，如进行培训考核等，并规定研究者每年接受培训的频率，对不达标的研究者减少其承担项目的数量，甚至取消其承担项目的资格；加强对研究者资质审核管理，如职称、职务、临床试验经验等；②伦理委员会加强跟踪审查管理。伦理委员会制定标准的报告表格以及报告提纲要点，组织研究者进行报告填写规范性的培训，提高研究者对各类报告判断及填写的规范性；③建立“黑名单”制度及科研诚信制度。对于持续漏报或不按时提交报告的，以及对伦理审查决定整改不力的研究者，伦理委员会不再受理该研究者新的项目；项目主管部门将该类研究者记录为具有研究不良行为类别；④伦理委员会与项目主管部门建立多部门联动工作机制，定期(工作月报、季报)将没有按时提交报告的研究者报告项目主管部门，将此类问题列入科研绩效考核中；⑤加强信息管理系统建设，定期自动提醒研究者提交报告，减小伦理委员会的工作压力。

4.3 提高伦理审查能力，落实整改措施，加强伦理审查与监管

保护受试者权益是伦理委员会的工作宗旨，对委员们进行规范、持续的培训已经成为伦理委员会改进伦理审查质量的必要因素。伦理委员会的委员们除了学习伦理审查相关法律法规、参加伦理审查能力提升培训班外，还应关注GCP、法律、人文、心理等方面知识。只有全面掌握了综合学科的理论知识，才能更好地履行保护受试者权益的职责。同时，伦理委员会还应加强对试验项目的审查，不能只重视初始审查，忽视跟踪审查；跟踪审查对于保护受试者权益更重要。对于常见易发的不规范填报、漏报事件，伦理委员会可以借助信息管理系统，科学设计报告表格，将这些事项设置为必填项。对于需要及时回复伦理委员会意见的，需要在规定的时限内提交相关整改报告，如培训记录、SOP/制度修订记录等整改措施证明性文件。对于持续的方案违背(如持续的采血超窗，可能是方案设计采血点不合理)，伦理委员会应要求研究者修订方案；对于严重的方案违背甚至造成严重不良事件的，伦理委员会可以勒令暂停甚至终止试验。伦理委员会还应加强实地访视，加强与受试者沟通，了解受试者的诉求，查看试验过程是否规范、是否充分保护受试者权益。

4.4 重视知情过程，加强受试者保护体系建设

知情权是受试者参加临床试验的重要权利之一，并且知情同意书作为保护受试者权益的重要文件，在受试者签署知情同意书时，必须严格执行“全面告知,充分理解,自主选择”的原则。由于I期临床试验知情同意多采用集体知情，容易导致从众心理，因此个体知情的方式不容忽略。集体知情重点介绍试验共性的条款，个体知情按照不同性别、年龄等重点介绍试验，以达到充分知情。同时，为了让受试者更加充分了解试验，节约知情的时间，可以考虑采取“互联网+”的方式进行知情告知，即在试验筛选前利用微信或网站对受试者进行研究过程信息介绍，并将相关解释性文本制作成音频或视频供受试者提前阅读了解试验[7]。作为研究者，应尽量了解受试者参加试验的动机，给予受试者足够的关爱和尊重，重视知情过程；利用受试者筛选系统，避免受试者“冲关”行为的发生；建立受试者信息库，从库中筛选依从性高的受试者入组试验，以达到提高试验质量，保护受试者权益的目的。

受试者保护不仅是医院伦理委员会的主要责任，更是临床试验各参与方的共同职责[11]，试验过程中应将各相关方纳入受试者权益保护中来。因此，建立完善的受试者保护体系，对于保护受试者权益十分关键。

5 结语

药物I期临床试验不同于II、III期临床试验，受试人群以健康受试者为主；获得试验补偿作为受试者参加试验的主要动机，受试者依从性较差。I期临床试验中各类超窗事件多发、频发，试验风险高、跟踪审查频率较频繁、采血点设计密集等因素，容易造成研究者不依从/违背方案的发生。伦理审查中这些常见问题不仅会影响试验质量，更可能对受试者风险/受益造成影响。试验实施过程中，伦理审查不仅要注重初始审查，更要加强跟踪审查。因此，试验过程中，研究机构应加强I期临床试验规范化管理，提高研究者风险意识和受试者权益保护意识，建立完善的质量控制体系和受试者权益保护体系，以保障试验质量和受试者权益。