雷琳，张晓宏，黄东烜，雷嘉，王鹏，李胜

（鄂东医疗集团黄石市妇幼保健院，湖北 黄石）

0 引言

新生儿疾病筛查指在新生儿群体中，医疗保健机构针对某些危害儿童生命，危及儿童生长发育和导致儿童智力障碍的先天性疾病和遗传性疾病采用快速，简单和敏感的检测方法进行群体筛检[1-2]。以使患儿没有临床表现，而其代谢或功能变化时做出早期诊断，结合有效治疗，防止患儿的重要器官发生不可逆的损伤，是保障儿童的正常身体和智力发育的服务系统。 经过50 余年的发展，新生儿疾病筛查已成为预防医学领域的一项重要举措，成为儿童保健的内容之一。它在预防疾病和提高人口素质方面发挥着重要作用[3]。

新生儿先天性甲状腺功能减低症（congenital hypothyroidism，CH）和高苯丙氨酸血症（Hyperphenylalaninemia，HPA）是二种最常见的出生缺陷，可引起严重的体格发育障碍和智力障碍，甚至死亡。CH 是由于甲状腺发育不全、异位或甲状腺激素合成不足及其受体缺陷或发育早期碘缺乏所造成的一种疾病。HPA 是常见的常染色体隐性遗传的氨基酸代谢病，是由于苯丙氨酸羟化酶或苯丙氨酸羟化酶的辅酶缺乏引起苯丙氨酸不能正常代谢，在体内聚集增加，导致患儿智能发育障碍[4-5]。HPA 发病率有种族和地区差别。本文对黄石地区先天性甲状腺功能减低症（congenital hypothyroidism，CH）和高苯丙氨酸血症（Hyperphenylalaninemia，HPA）的筛查数据进行回顾性统计分析，旨在总结黄石地区新生儿遗传代谢病筛查情况，CH 和HPA 的发病率，为进一步提高CH及HPA 的筛查和诊治工作提供依据。

1 资料与方法

1.1 对象

2008 年1 月至2017 年12 月在黄石地区各助产机构或妇幼保健机构出生的且做新生儿疾病筛查的314595 例新生儿。

1.2 方法

1.2.1 标本的采集与递送

均在出生后72 小时充分哺乳6-8 次采足跟血滴于专用滤纸片上，每例采集3 个血斑，且每个血斑直径大于8mm，将血片悬空平置，自然晾干呈深褐色，及时将检查合格的滤纸干血片置于密封袋内，密闭保存在2～8℃冰箱中，五天内送到黄石市新生儿疾病筛查中心。

1.2.2 检测方法

时间分辨荧光免疫分析法和荧光分析法检测促甲状激素（thyroid stimulating hormone，TSH）和苯丙氨酸 （phenylalanine，Phe）浓度（上海丰华免疫分析仪器，试剂为仪器配套使用）。

1.3 诊断标准

根据卫生部制定的《新生儿疾病筛查技术规范》（2010 年版）诊断标准，结合本实验室，先天性甲状腺功能减低症以促甲状腺素（TSH）为筛查指标，TSH 浓度大于10IU/mL 为阳性切值。高苯丙氨酸血症以苯丙氨酸（Phe）作为筛查指标，Phe 浓度大于120μmol/L（2mg/dl）为阳性切值，凡初次筛查超过阳性切值者均召回重新采样并检测，对于2 次实验结果均大于阳性切值者，确诊为筛查阳性。

CH 筛查阳性需进一步检查甲状腺功能，即血清促甲状腺素（TSH），游离甲状腺素（FT4）浓度，如血TSH 增高，FT4 降低者，诊断为先天性甲状腺功能减低症，血TSH 增高，FT4 正常者，诊断为高TSH 血症。新生儿血苯丙氨酸浓度持续120μmol/L 为高苯丙氨酸血症（HPA），所有高苯丙氨酸血症者均应当进行尿蝶呤谱分析、血二氢蝶啶还原酶（DHPR）活性测定，以鉴别苯丙氨酸羟化酶（PAH）缺乏症和四氢生物蝶呤缺乏症。

2 结果

2.1 黄石地区与全国筛查结果比较

2018-2017 共十年共筛查新生儿314595 例，筛查结果见表1，确诊先天性甲状腺功能减低症（CH）134 例，发病率为4.26/万（1：2348），略低于全国水平（1：2266），高苯丙氨酸血症18 例，发病率为0.56/万（1：17478），低于全国发病率（1：12868）[6]，其中PKU14 例，BH4 缺乏症4 例。

表1 2008-2017 年黄石地区新筛结果

2.2 黄石市区与郊县筛查结果比较

2008-2017 共10 年黄石市区筛查新生儿共111386 例，大冶县筛查新生儿共81520 例，阳新县筛查新生儿共121689 例，筛查结果见表2，阳新县先天性甲状腺功能减低症发病率与黄石市区相差无几，统计学比较无差异性（P＞0.05），大冶县，阳新县高苯丙氨酸血症大发病率略高于黄石市区，统计学比较无差异性（P＞0.05）。

表2 2008-2017 年黄石中心城区和周边区域新筛结果

2.3 黄石市近十年CH 患病率与PKU 患病率趋势

2008-2017 共十年CH 患病率和PKU 患病率趋势见表3 及表4。黄石市CH 患病率在2009-2010 年期间大幅度减少，此后6 年患病率逐渐上升，2017 年重新开始递减趋势。PKU 患病率趋势与CH 患病率趋势基本相同。

3 讨论

自1961 年美国的Guthrie 医生开创新生儿筛查以来，已经有50 多年的历史了。新生儿筛查被证实是一种有效的疾病预防措施，对预防儿童智力低下，提高出生人口素质具有积极意义[7]。我国新生儿筛查首先于1981 年在上海和北京开展，随后新生儿筛查工作逐渐推广，随着1994 年10 月《中华人民共和国母婴保健法》的颁布，以法律形式确定了新生儿筛查在疾病预防中的地位，为依法进行新生儿筛查提供了有效的政策支持，新生儿筛查进入快速发展期。2009 年原国家卫生部出台了《新生儿疾病筛查管理办法》，该管理办法规范了全国新生儿疾病筛查工作，也进一步推动了全国新生儿疾病筛查的深入开展，目前全国所有省份，自治区都开展了新筛工作。根据《中华人民共和国母婴保健法》规定先天性甲状腺功能减低症和高苯丙氨酸血症是医疗保健机构必须筛查的疾病，黄石市区1998 年开展新生儿疾病筛查工作，大冶县于2004 年开展新筛工作，2005 年经湖北省卫生厅批准成立黄石市新生儿疾病筛查中心，阳新县2005 年开展新筛工作，经过几年的实践总结和探索，健全网络，全市所有助产服务机构均开展了新生儿疾病筛查工作，全面在整个地区覆盖，筛查人数逐年增多，确诊儿童绝大部分都得到及时治疗，降低了智力障碍新生儿的发生，取得了良好的社会和经济效益，为提高黄石人口素质做出贡献。

图1 黄石市近十年CH 患病率趋势

图2 黄石市近十年CH 患病率趋势

先天性甲状腺功能减低症是常见的引起儿童智力发育及体格发育落后的常见小儿内分泌疾病之一。根据病因，可分为散发性甲减和地方性甲减。散发性甲减是由于甲状腺发育不全、异位或甲状腺激素合成及功能障碍所造成的，较常见。地方性甲减多出现在甲状腺肿流行的地区，由于甲状腺激素合成缺乏原料碘所致，常伴有甲状腺肿大[8-9]。自1985 年至2014 年，全国新生儿筛查先天性甲状腺减低症发病率为4.41/万（1：2266），全国妇幼卫生监测数据显示，2010-2016 年中部地区发病率为3.8/万（1：2632），黄石地区先天性甲状腺功能减低症发病率为4.26/万（1：2348），略低于全国平均水平，略高于中部水平。

高苯丙氨酸血症（HPA）是因苯丙氨酸羟化酶（PAH）基因突变导致的一种儿童智力落后的常染色体隐性遗传病，按病因分为经典型PKU（PAH 缺乏）和非经典型PKU（或恶性PKU，BH4 缺乏症）（PAH 的辅酶四氢生物蝶呤（BH4）缺乏两大类[10-11]。根据我国新生儿筛查数据和高苯丙氨酸血症鉴别诊断数据，85-90%高苯丙氨酸血症为PKU，10-15%高苯丙氨酸血症为恶性PKU。HPA 发病率有种族和地区差异。自1985 年至2014 年，全国新生儿筛查HPA 发病率为0.78/万（1：12868），全国妇幼卫生监测数据显示，2010-2016 年HPA 中部地区发病率0.73/万（1：13699），黄石地区高苯丙氨酸血症发病率为0.56/万（1：17478），低于全国和中部发病率，其中 PKU 14 例（77%），BH4 缺乏症4 例（22%），BH4 缺乏症的发病率高于全国水平。

在规范和发展黄石地区新生儿筛查工作中，有以下方面值得重视：

（1）注意新生儿筛查质量，有必要建立新生儿筛查各个环节的质量保证体系。每个新生儿只有一次筛查机会。筛查的疾病是终身疾病，这种疾病对人体的智力发育和身体发育的影响往往是不可逆转的，具有非常严重的后果。因此，筛查新生儿疾病与临床检验不同，是无法弥补的一次性检验。筛查体系的每一步都与筛查结果的准确性和可靠性密切相关。同时，筛查新生儿疾病需要多环节，多部门的合作，并涉及多个部门和专业人员。出现任何方面的疏忽都会影响患儿的检测和治疗。政府部门应加强对新生儿疾病筛查中心的管理，强化人员培训，加强实验室标准操作程序的建立和科学管理系统，提高召回率，缩短检测周期，提前治疗时间。

（2）在普及基础上不断提高新生儿疾病筛查水平，自从1961年开始筛查新生儿以来，无论新生儿疾病筛查的类型或新生儿疾病筛查的技术方法，都有了非常显著的进展。疾病的筛查从最初一种疾病增加到目前的数十种。新生儿筛查的方法变得更加灵敏和可靠，这不仅增加了可检测疾病的类型，而且还显着降低了假阳性率。近年来，在新生儿疾病筛查中，串联质谱连用技术（LC-MS/MS）已越来越受欢迎。能够在短时间（2 分钟）内对样品中的数十种物质进行定性和定量是串联质谱连用技术的最大优点，并能达到“一种实验检测多种疾病”的目的[12]。此外，由于串联质谱法基于物质的分子量定性，并基于离子强度进行定量，因此具有高特异性和高灵敏度。黄石妇幼保健院如今已经开始运用串联质谱技术，在今后的工作中，我们继续将推广串联质谱技术，更好地为黄石地区的儿童保健事业服务。