俞秀恒，赵语

（重庆医科大学附属大学城医院药学部，重庆）

0 引言

喹诺酮类药物，特别是第三和第四代含氟喹诺酮类药物具有口服生物利用度高，抗菌谱广，组织穿透能力强，半衰期长的特点，已成为仅次于头孢菌素类抗菌药物的一线抗感染治疗药物[1]。然而，由于临床的广泛应用甚至不合理应用造成喹诺酮类药物的不良反应（ADR）发生率居高不下，仅次于头孢菌素类药物[2]。喹诺酮类药物导致的中枢神经系统（CNS）相关ADR 发生率较高，居于各类不良反应前列[3]。本文回顾性分析我院莫西沙星、左氧氟沙星、帕珠沙星所致CNS 相关ADR 病例特点，探索其发生规律，以期为临床合理用药和监护提供参考。

1 资料和方法

1.1 资料

收集2012 年1 月1 日至2019 年10 月30 日我院上报的所有怀疑为莫西沙星、左氧氟沙星、帕珠沙星所致ADR 的病例，将不良反应表现为CNS 相关症状（包括精神病症状）如头痛、头晕，嗜睡、震颤、焦虑、躁动、谵妄、幻觉、多梦、失眠等的病例纳入研究，排除怀疑为其他药物所致且并用上述三种药物的病例，共纳入32 例。

1.2 方法和统计指标

根据国家不良反应监测系统中所上报数据并从HIS 系统中调阅相关病历资料，统计一般情况（性别、年龄），药品信息（药品名称、剂量、给药途径、累计用量），不良反应表现（症状、发生时间、持续时间、缓解情况、关联性评价），疾病信息（原发病、合并基础疾病、肾功能、血浆白蛋白浓度（ALB）），其中肾功能评价根据Cockroft-Gault 公式计算肌酐清除率（Ccr），发生时间以末次用药至ADR 发生计算。计量数据对比采用t 检验，P＜0.05 为差异有统计学意义

2 结果

2.1 病例一般情况

3 种喹诺酮类药物所致CNS 相关ADR 中，男性9 例，女性23 例。18～30 岁患者3 例，占比9.4%；30～60 岁患者11 例，占比34.4%；60 岁以上18 例，占比56.2%。

2.2 药品信息

32 例患者中，使用莫西沙星的为16 例（50%），均为静脉滴注给药；使用左氧氟沙星13 例（40.6%），仅1 例给药方式为口服；帕珠沙星3 例（9.4%），均为静脉滴注给药。每日用药剂量方面，使用莫西沙星和帕珠沙星的病例每日剂量均符合说明书推荐剂量；使用左氧氟沙星的病例中，1 例为500 mg 每日2 次口服，超过说明书推荐最大剂量每日750 mg，其余均符合说明书规定的推荐剂量。莫西沙星平均累计用量为（762.5±649.2）g；左氧氟沙星平均累计用量为 2146.2±2724.2 g；帕珠沙星平均累计用量为（4500±2343.1）g。

2.3 不良反应表现

根据上报资料和病历记录，32 例发生ADR 患者中，20 例（62.5%）表现为轻度神经系统和精神病相关ADR（头晕、头痛、失眠、抖动），12 例（37.5%）表现为重症ADR（四肢震颤、癫痫、运动障碍、幻觉、胡言乱语、躁狂等精神病症状），严重CNS 相关ADR病例情况如表1 所示。除2 例处置及预后不详外，其余经停药或（和）对症处理后均转归良好。关联性评价中，4 例评价为肯定，18例评价为很可能，10 例评价为可能。症状发生时间和持续时间分布如表2 所示。

表2 患者ADR 发生时间和持续时间情况分布（例）

2.4 疾病信息

根据病历记录，原患疾病主要为呼吸系统疾病，其次为泌尿道感染，2 例为盆腔炎，1 例阑尾炎。5 例合并有高血压（其中3 例合并有冠心病），3 例合并肝病或有肝病史，4 例合并有肾病，1 例合并有脑梗死后遗症，1 例既往服药后（具体药物不详）发生头晕，震颤。

32 例 患 者 平 均Ccr 为67.1±33.0 mL·min-1，轻 症ADR 患者平均Ccr 为74.6±33.0 mL·min-1，重症ADR 患者这一数据为50.6±30.2 mL·min-1，发生重症ADR 患者似乎有更低的Ccr 水平，但这一结果没有统计学意义（Pa=0.08）。如表3 所示，23 例（71.9%）患者Ccr ≤90mL·min-1，提示轻度或以上肾功能不全。

表1 种喹诺酮类药物所致严重CNS 相关ADR 病例一览表

表3 发生ADR 患者肾功能情况分布（例）

表4 发生ADR 患者血浆ALB 浓度情况分布（例）

对32 例患者的ALB 水平进行分析，如表4 所示，平均ALB 浓度为37.6±8.5 g·L-1，轻症ADR 患者平均ALB 为39.9±8.1g·L-1，重症ADR 患者平均ALB 浓度为33.8±8.3 g·L-1，发生重症ADR患者ALB 浓度较轻症ALB 患者低（Pb＜0.05）。13 例患者ALB 低于35g·L-1，使用莫西沙星的患者中有9 例（56.3%）低于35g·L-1，而左氧氟沙星为2 例（15.4%），帕珠沙星为2 例。

3 讨论

3.1 年龄、性别对CNS 相关ADR 的影响

研究结果表明，喹诺酮类药物引起的CNS 相关ADR 在大于60 岁人群中较为频发，这与既往研究结论类似[3-6]。老年患者器官功能（如肾功能）发生变化，从而可能对药物药动学过程产生重大影响[7]；此外，老年患者常伴有动脉粥样硬化，脑血管病变，血管通透性增加，药物更易透过血-脑屏障[8]。本研究结果提示女性患者较男性似乎更易发生，有研究认为成年女性体脂肪比高于男性，且随年龄增长而增加，脂溶性药物易发生蓄积[8]，然而这一结论尚需进一步研究证实。

3.2 药物因素与CNS 相关ADR 关联性

喹诺酮类药物引起的CNS 相关ADR 的机制主要是喹诺酮类药物通过血-脑屏障进入脑组织，抑制γ-氨基丁酸（GABA）与受体结合而提高神经系统的兴奋性[9]。喹诺酮类药物C6 位氟原子增加药物脂溶性，C7 位的哌嗪基或吡咯烷基与GABA 结构相似，因此过去认为具有这两类侧链的药物如环丙沙星、左氧氟沙星具有更高的CNS 相关ADR 发生率[6]。然而，也有研究显示，莫西沙星CNS 相关ADR 的发生率高于左氧氟沙星[10-12]，本研究结果与此相符，这可能与莫西沙星C7 的取代基团为二氮杂双环，增强了其脂溶性有关。本研究统计了发生ADR 时药物的累计用量，结果变异较大，ADR 的严重程度并未呈现出累计用量相关性。

3.3 种喹诺酮类药物导致CNS 相关ADR 临床表现

根据3 种喹诺酮类药物说明书，轻度CNS 相关ADR 常见（＞1%），严重CNS 相关ADR 不常见（0.1%＜发生率＜1%）。本研究32 例患者，20 例表现为头晕、头痛、失眠，为轻度的神经系统症状，与此相符。研究结果显示，CNS 相关ADR 发生的时间集中在10min 至1d 内，而既往研究认为用药后30min 内为喹诺酮类药物ADR 发生的高峰期[8]，这可能与过敏等变态反应的发生较为迅速有关。ADR 持续时间方面，各病例间存在较大差异，部分患者停药后症状迅速得到缓解，而部分患者症状持续2d。考虑到部分病例的相关时间信息采集并不精确，这一结果值得进一步研究。

3.4 患者病理生理状态与CNS 相关ADR 关联性

氟喹诺酮类药物在组织和肺泡衬液中浓度较高，广泛应用于呼吸系统感染性疾病的治疗中[11]，32 例患者主要诊断为肺部感染性疾病，符合药品主要适应症。研究结果显示，70%以上的患者存在肾功能不全，而只有4 例患者存在相应的临床诊断或病史记录。既往研究提示，喹诺酮类药物CNS 相关ADR 的发生可能和肾功能密切相关。邢颖等检索了莫西沙星所致CNS 相关ADR 的文献资料，15 例患者中，6 例合并有肾功能不全[12]。Nishikubo 等报道一例68 岁男性患者，因发热使用左氧氟沙星500 mg qd，患者有慢性肾脏病史（G4A3），用药11 d 后，患者出现意识障碍，经检查，血肌酐为282 μmol·L-1。Nishikubo 等测定了患者血浆的左氧氟沙星浓度，其浓度和格拉斯哥昏迷评分呈现负相关性变化，据此，作者认为血浆左氧氟沙星浓度与CNS 相关ADR 有明显的相关性[13]。根据药品说明书，左氧氟沙星给药后约87%的药物以原型通过肾脏排泄，而莫西沙星给药后仅有45%的药物以原型通过尿液（20%）和粪便（32%）排泄，因此，肾功能不全导致药物蓄积，血浆Cmax升高而引起CNS 相关ADR 这一推论似乎并不能完全解释莫西沙星相关ADR 的频发。有研究指出，52%的莫西沙星以葡萄糖苷酸和硫酸盐结合的形式进行代谢，约14%的药物被转换成葡萄糖苷酸共轭物（M2）并通过尿液排出，M2 的血药峰浓度可达母体药物的40%，肾功能不全患者使用莫西沙星更易发生CNS 相关ADR与M2 的蓄积可能有关，但尚缺乏直接有力的证据[14]。

本研究分析了32 例患者血浆ALB 水平，结果提示超过60%的患者存在ALB 浓度降低。高龄，伴有基础疾病的患者常伴有较低的ALB 水平，低ALB 水平可能是肾功能不全患者发生CNS 相关ADR 的独立危险因素。较低的ALB 水平使游离药物增多，更多的药物透过血-脑屏障引起ADR。左氧氟沙星血浆蛋白结合率约为30%-40%，而莫西沙星约为30%-50%，因此，莫西沙星的血浆游离药物浓度可能受ALB 水平影响更加明显，本研究中，莫西沙星致ADR 的病例中，患者血浆ALB 水平低于左氧氟沙星组，似乎验证了这一推论。

4 结论

莫西沙星和左氧氟沙星为喹诺酮类药物中CNS 相关ADR 发生频率较高的品种，老年人、合并神经系统基础疾病或既往CNS相关ADR 病史的患者为高发人群。用药前肾功能和ALB 水平的评估可能有助于较早的识别ADR 发生的危险因素，用药过程中和用药后的密切监护对于尽早的识别CNS 相关ADR 并予以处理较为重要。