石晶

(中国医科大学附属第一医院肿瘤内科，沈阳 110001)

晚期乳腺癌，又叫进展期乳腺癌，是指存在复发或转移病灶的乳腺癌。晚期乳腺癌不可治愈，以全身治疗为主。治疗目的主要以延长患者的生存期、提高生活质量为目的，而非治愈性。因此，应优先选择疗效好且不良反应尽可能轻的治疗方案。乳腺癌的治疗已经由经验治疗逐步过渡到以循证依据为基础的个体化治疗和精准治疗。晚期乳腺癌病情复杂，存在肿瘤及宿主的异质性，需要根据每个患者的具体情况个体化对待。

乳腺癌是一种高度异质性的疾病，治疗选择高度依赖分子分型。目前已经有相对充分的研究探讨了原发灶与转移灶之间分子标记物的差异。研究显示，原发灶与转移灶的人表皮生长因子受体2(HER-2)的不一致率为11.5%，HER-2阴性转阳性比阳性转阴性的机会大。原发灶与转移灶雌激素受体(ER)的不一致率为30%左右。大概每7个进行转移病灶取病理的患者当中就会有一个患者因此而更改治疗方案。各大指南均建议尽量对复发转移病灶进行再次取病理，以提供正确的治疗方案。目前绝大多数专家认同，晚期乳腺癌的治疗选择需参照最新的病理结果。因此，不仅复发转移灶需要重新取病理，在整个晚期乳腺癌治疗过程中也应根据病情需要进行必要的病理活检。本文对不同亚型的晚期浸润性乳腺癌的系统治疗做一归纳总结。

1 晚期激素受体阳性(HR+)乳腺癌的系统治疗

美国NCCN乳腺癌临床指南、St.Gallen乳腺癌专家共识及中国乳腺癌内分泌治疗专家共识均指出：HR(+)乳腺癌患者发生转移后，内分泌治疗是首选的一线治疗方案，特别是无病间期较长、肿瘤进展缓慢、无症状或轻微症状的晚期患者。内脏转移并非内分泌治疗的禁忌证。对一线内分泌治疗获益的患者，建议继续内分泌治疗。失败后可以更改其他内分泌治疗药物，如确定当前内分泌耐药，可联合逆转耐药的靶向药物或转变为化疗方案。尤其是当疾病进展迅速，有出现内脏危象可能时，应选用起效快，肿瘤退缩作用明显的化疗。

目前HR+乳腺癌患者的内分泌治疗选择有两种。①单药方案：氟维司群，AI以及他莫昔芬等传统内分泌治疗药物。②联合方案：包含CDK4/6抑制剂联合传统内分泌治疗药物；依维莫司联合传统内分泌治疗药物；对于PI3K通路突变患者可选PI3K抑制剂联合传统内分泌治疗药物。其中，CDK4/6抑制剂近年来得到了充分的研究。目前的数据显示，无论是一线治疗，还是二线治疗，在传统内分泌治疗的基础上联合CDK4/6抑制剂均可带来生存获益。HR(+)的绝经后晚期乳腺癌患者的内分泌治疗选择见表1。

2 HER-2阳性乳腺癌的系统治疗

HER-2阳性晚期乳腺癌的是一类独特的疾病，治疗上存在特异性靶点。随着抗HER-2靶向药物(如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、曲妥珠单抗-美坦新偶联物，以及小分子酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼、来那替尼、吡咯替尼以及DS-8201等药物)的相继问世，HER-2阳性晚期乳腺癌的疗效及预后得到了极大改善。一线可选方案也越来越丰富(参见表1)。一项德国研究从HER-OS数据库收集了2006—2010年的268例HER-2阳性晚期乳腺癌患者，这些患者都应用曲妥珠单抗治疗且持续2年以上无进展，结果发现47.1%患者疾病持续缓解5年以上，中位无进展时间为4.5年。同样一项日本研究也收集了2001—2014年的124例曲妥珠单抗一线治疗超过2年无进展的HER-2阳性晚期乳腺癌患者，发现40.7%患者2年后疾病进展，中位无进展时间达到了11.2年；57例患者达到完全缓解，其中80%的患者生存超过10年。一项临床研究结果显示，对于HER-2阳性晚期乳腺癌，一线治疗如果应用曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+紫衫类药物方案，8年的生存率可以达到37%。

有效的抗HER-2治疗把HER-2阳性晚期乳腺癌由病情比较凶险的一种疾病变为了慢性疾病。对于HER-2阳性乳腺癌的系统治疗已经明确的事情是抗HER-2治疗需要持续应用。随着抗HER-2药物的不断研发，目前对于晚期HER-2阳性乳腺癌患者来说，临床面临的实际问题是如何进行二线治疗的选择。实际选择中我们需要考虑该患者是否存在脑转移，前线抗HER-2治疗的获益程度，病情进展速度等情况。

另外一个实际问题就是治疗效果理想的患者何时停用化疗，何时停用抗HER-2治疗。目前得到广泛认可的治疗模式是：患者无论接受一线还是二线抗HER-2联合化疗治疗，当6～8周期有效治疗后停用化疗药物，维持抗HER-2治疗并根据激素受体状态给予内分泌治疗。对于获得完全缓解的患者曲妥珠单抗维持治疗的时长目前尚缺少研究证据。回顾性研究显示，患者应用曲妥珠单抗时间越久，生存获益越长。但由于药物的毒性及经济原因，无限制延长治疗是不现实的。2016年HER-2阳性晚期乳腺癌共识指出，如患者获得完全缓解，抗HER-2治疗持续时间应权衡治疗毒性、经济负担等情况，如持续数年完全缓解后，部分患者可考虑停用抗HER-2治疗，疾病进展后再次使用抗HER-2治疗。HER-2阳性晚期乳腺癌抗HER-2治疗方案选择见表2。

3 三阴性晚期乳腺癌的系统治疗

三阴性乳腺癌预后相对较差，缺乏雌激素受体和HER-2受体表达，不适合进行内分泌治疗和抗HER-2靶向治疗，化疗仍是三阴性乳腺癌的主要治疗手段。近年来，铂类药物在三阴性乳腺癌治疗中的地位越来越高。由国内学者牵头的CBCSG006研究表明，吉西他滨联合顺铂方案(GP)较吉西他滨联合紫杉醇方案(GT)可显著延长转移性三阴性乳腺癌患者的生存期，无进展生存期(PFS)由6.47个月延长到7.73个月。2016年SABCS上报告的一项Ⅱ期试验(tnAcity研究)显示，白蛋白紫杉醇联合铂类或联合吉西他滨，疗效优于铂类联合吉西他滨的标准治疗方案。在2014年圣安东尼奥乳腺癌研讨会上，一项重要的随机Ⅲ期TNT研究显示，分别以卡铂和多西他赛治疗新复发三阴性乳腺癌，全部患者的分析结果显示，两种药物的客观有效率(ORR)或无进展生存期(PFS)没有显著差异，但在BRCA突变患者中，卡铂治疗组的ORR和PFS大大改善，而且卡铂治疗毒性较小。尽管后续的研究未能证实BRCE1/2突变与铂类药物疗效的关系，但仍然不能否认铂类药物在三阴性乳腺癌中的价值，尤其是对于晚期乳腺癌，含铂类药物的化疗方案有望成为转移性三阴性乳腺癌的首选治疗。见表3。

接受规范的一线化疗后达到疾病控制的患者，通过延长药物治疗时间，控制肿瘤进展，从而改善生活质量，提高无病生存。晚期三阴性乳腺癌的维持治疗尤为重要。中国抗癌协会乳腺癌专业委员会发布的《中国晚期乳腺癌维持治疗专家共识》，对于化疗的维持进行了如下建议。①部分从一线联合化疗方案中获益且耐受性好的患者，可考虑将联合方案持续用到疾病进展或根据患者耐受情况，适时更改剂量及用药时长。可选的联合药物有紫杉类、吉西他滨、卡培他滨、长春瑞滨等。 ②维持治疗需要兼顾疗效、安全性与经济因素。因此，在一线化疗有效的前提下，选用一种适合长期使用、方便、安全又经济的药物进行维持治疗是目前推荐的方案之一。可选的药物为卡培他滨。③对于难以耐受常规剂量化疗维持的患者，可考虑节拍化疗；适合节拍化疗的药物应为高效、低毒且适用方便的口服制剂，推荐的有卡培他滨、长春瑞滨、环磷酰胺或甲氨蝶呤。

表1 HR(+)的绝经后患者晚期内分泌治疗

表2 HER-2阳性晚期乳腺癌抗HER-2治疗方案选择

表3 晚期乳腺癌的化疗方案选择

总之，晚期乳腺癌的治疗目的在于延长生存时间、提高生活质量，治疗过程中平衡治疗获益和毒性尤为重要。临床医生应根据肿瘤的生物学特征个体化治疗，充分评估治疗的疗效和耐受性，科学的选择单药和联合化疗。对于晚期乳腺癌，疾病的治愈并不是治疗目的，最小的毒性获取最大的生存获益才是我们最终的目标。