赵健竹 马洁韬 韩琤波

(中国医科大学附属盛京医院第一肿瘤科，沈阳 110022)

非浸润性乳腺癌，或称为原位癌，是指局限于乳腺导管或小叶内的没有穿透基底膜的非侵袭性病变，包括导管原位癌(DCIS)及小叶原位癌(LCIS)，临床TNM分期为TisN0M0(stage 0)，具有较浸润性导管癌(IDC)更加良好的预后。尽管对其生物学行为及自然病程的了解有限，但是无论是导管原位癌还是小叶原位癌都有发展为浸润性癌的概率。本文对目前非浸润乳腺癌的诊断和治疗策略做一归纳总结，以期为其治疗提供有效而确切的方法。

1 导管原位癌

DCIS，多位于终末小叶内导管，也可能发生于较大导管，是局限于导管内的原位癌。目前一般认为DCIS是浸润性导管癌的癌前病变，部分患者可能进展为浸润性导管癌。临床上DCIS分为低级别、中级别和高级别。不同级别的DCIS的结局不尽相同，长期随访研究表明，约35%的低级别DCIS在50年内会发展为IDC，而约50%的高级别DCIS在3年内发展为IDC。

1.1 检查及诊断 对于导管原位癌的诊断和分期需要做到以下几步。①病史和体格检查；②双侧乳房钼靶X光和超声检查；③必要时磁共振(MRI)检查；④病理评估确定，并确认肿瘤雌激素受体(ER)状态。

临床详细的病史询问及查体后，首选双侧乳腺钼靶和超声检查。对于经超声或钼靶检查无法明确病变范围或病变性质的患者，可行进一步乳腺MRI检查。约90%以上的DCIS在乳腺钼靶X光片中表现为细小而不伴肿块的簇状微小钙化；在超声检查中，DCIS多表现为边界不清的肿块，内部可见簇状钙化，一般内部多呈低回声，血流丰富；而在MRI中DCIS呈沿导管分布的成簇状小的环状强化，部分也可表现为局灶性或弥漫性的强化。

临床通过体格检查及影像学检查考虑DCIS的患者可行粗针穿刺活检或开放性活检。即便粗针穿刺后病理提示为DCIS，仍需要进行进一步手术以完整切除肿块，进而筛查存在局灶浸润癌的可能。

病理诊断上DCIS按照肿瘤细胞的核分级分为低级别、中级别和高级别。低级别DCIS一般由单形性细胞组成，染色质均匀，核仁不明显，核分裂像少见；而高级别DCIS一般由多形性细胞组成，常见核分裂象，多伴有管腔内坏死；而中级别介于高低级别之间。另外病理确诊后需要对ER状态进行检测，以确定辅助内分泌治疗的益处或降低风险。虽然人表皮生长因子受体2(HER-2)扩增或蛋白过表达在侵袭性肿瘤中的具有重要的预后和疗效预测意义，但其在DCIS中的重要性尚未被阐明。迄今为止，研究发现HER-2作为DCIS预后指标的证据尚不明确或不充分，因此对于DCIS病理不需进行HER-2检测。

1.2 治疗策略 DCIS的主要治疗目标是防止其进展为浸润性乳腺癌。DCIS治疗的管理策略包括手术(乳房切除或肿瘤切除)、放射治疗和辅助内分泌治疗以降低复发的风险。

手术是DCIS治疗的主要手段，术式取决于患者的病情和疾病的具体因素，可以是乳房切除术或肿块切除术，美国国家综合癌症网络(NCCN)和中国临床肿瘤学会(CSCO)指南推荐的首要治疗模式包括：①单纯乳腺肿瘤切除术(不行淋巴结清扫)+全乳放疗(±瘤床推量)；②全乳房切除±前哨淋巴结活检+乳房重建；③单纯乳房肿物切除术(不行淋巴结清扫)+加速部分乳腺照射；④单纯乳房肿物切除术。其中单纯乳房肿物切除实施的前提为获得安全性切缘距离，而对于无法获得安全切缘距离的DCIS患者，应考虑实施全乳腺切除术。治疗模式的选择依赖于临床医生对于患者复发风险的评估，应将患者发病年龄、肿块大小、病理中核分裂像、手术切缘等方面综合考量。对于综合评估低危的患者，可行单纯肿块切除，而无需行淋巴结清扫，术后首要建议全乳放疗，根据术中情况和术后病理分级可加或不加瘤床推量。目前普遍认为术后放疗可使同侧乳腺局部复发率下降50%，即对于低危患者也可从术后全乳腺放疗中获益。全乳切除手术目前认为适用于局部肿块较大超过一个象限，或同时发现多个病灶患者。有研究证明，该治疗模式能够有效降低局部及远处复发率，但总生存较其他治疗模式未见明显获益。而对于临床评估中高危的患者，有研究显示，局部广泛切除联合全乳放疗可以取得与全乳切除相同的疗效。

另外，大约有60%和75%的DCIS免疫组化检测到ER阳性。在这种情况下，术后辅助内分泌治疗可降低患者同侧和对侧癌症的相对风险。对于保乳手术治疗，全乳放疗后的DCIS患者，或者单纯手术治疗的患者，如果ER阳性，内分泌治疗建议使用5年。可选用的药物包括他莫昔芬(绝经前及绝经后)，以及芳香化酶抑制剂(绝经后或者 60岁以下有血栓形成风险的)。特别注意的是，对于HER-2+的DCIS患者，目前无有有效证据证明可以从抗HER-2治疗中获益，因此目前各指南均未推荐抗HER-2治疗。而对于高风险患者，如BRCA基因突变、家族史等，可征询患者意见，并经伦理委员会审核后给予预防性双乳切除手术±乳房重建治疗。

1.3 预后 目前认为D C I S是浸润性导管癌(IDC)的癌前病变，有研究显示，部分被误诊为阳性的DCIS患者，其中进展为浸润性癌的百分比约为14%～53%。进展为浸润性癌的危险因素包括肿瘤大小、核分裂象、患者发病年龄及切缘情况等。具体各治疗模式8～10年复发风险详见表1。

表1 DCIS各治疗模式远期复发风险

1.4 随访与监测 DCIS患者治疗后建议5年内，每6～12月详细询问病史及查体，并于治疗后6个月开始每年复查乳腺X光。对于使用他莫昔芬行内分泌治疗患者应每3～6个月行子宫内膜超声检查，而对芳香化酶抑制剂治疗的患者应每3～6月复查骨密度。对于DCIS随访复发的患者，50%仍为原位癌，仍按DICS标准治疗，其余为乳腺浸润癌，可参考乳腺浸润性癌指南。

2 小叶原位癌(LCIS)

小叶原位癌(Lobular Carcinoma In Situ, LCIS)，为小叶内终末导管或腺泡起源，由肿瘤细胞组成，可含黏液空泡。当终末导管内小叶单位50%以上肿瘤细胞填充时成为小叶原位癌，当累及＜50%则称为小叶不典型增生(atypical lobular hyperplasia, ALH)。小叶原位癌具有病期长、风险相对较小、双侧乳房多象限发展的特点，且平均转变为浸润性癌的概率约8%，所以目前临床上仍应慎重选择治疗策略。

2.1 检查及诊断 对于LCIS的诊断检查也需要做到病史收集、体格检查、双侧乳腺钼靶检查诊断和病理评估这几方面。LCIS多无临床表现，大部分为体检筛查发现。临床中发现类似增生样病变，则应建议完善乳腺超声、乳腺X线检查。

LCIS在超声中多表现为低回声，可伴或不伴血流及钙化。而X线中多表现为结构扭曲的肿块，多伴有钙化。临床对于考虑LCIS患者可行粗针穿刺病理。病理表现尤为重要，经典型LCIS中的小叶内终末导管或腺泡呈实性膨大，其中充满均匀一致的肿瘤细胞。肿瘤细胞体积小而一致，黏附性差。细胞核呈圆形或卵圆形，染色质均匀，核仁不明显。细胞质淡染或淡嗜酸性，可含黏液空泡致细胞核偏位呈印戒细胞样，细胞质也可透亮。LCIS包括多形性型、旺炽型、透明型、肌样细胞型等多种亚型。

2.2 治疗策略 对于即使影像表现和粗针穿刺病理诊断都支持为LCIS，是否进行手术还是有争议的。一些回顾性研究认为粗针病理诊断LCIS中有17%～37%患者在大病理显示为IDC或DCIS，为此在病理诊断上建议对LCIS进行亚型分型，少数研究表明，LCIS亚型(包括多形性LCIS和与坏死相关的LCIS)具有与DCIS类似的转变为浸润癌的风险。目前认为经典的LCIS不需要手术治疗，而LCIS表现为组织学侵袭性变异(如“多形性”LCIS)的存在，这可能比经典的LCIS更有可能发展为侵袭性小叶癌，临床需考虑进行完全手术切除，因此，个体化的抉择应由影像科、肿瘤外科及内科多学科讨论决定。此外，即便基于LCIS患者乳腺肿物切除术，仍无数据表明需要在术后给予放射治疗。此外，为降低LCIS患者的复发和转变风险，推荐内分泌药物作为预防治疗应用5年，可用的药物包括他莫昔芬、依西美坦、雷洛昔芬及阿那曲唑，各药物使用剂量见表2。而对于高风险患者，如BRCA基因突变、家族史等，可征询患者意见，并经伦理委员会审核后给予预防性双乳切除手术及乳房重建治疗。

2.3 预后 对于LCIS进展为乳腺浸润性癌的研究，普遍认同，具有家族史和携带BRCA基因突变的患者，更容易发生浸润性转化。

2.4 随访与监测 小叶原位癌发展成为浸润性癌的几率较低，最佳随访策略包括每6～12月系统体检，如乳腺超声、乳腺钼靶等。对于小叶原位癌中，具有侵袭性倾向的类型，如多形性小叶原位癌，容易转变为具有侵袭性小叶癌，但目前尚无统一的随访及预防标准，根据临床经验，可加大随访密度为3～6月1次。

表2 预防治疗内分泌治疗药物用法及剂量

乳腺非浸润性癌均属于原位癌范畴，生存期较长，有浸润癌转变的风险，目前的综合治疗决策依赖于临床医师对患者风险性的个体化评估，因此仍需要大量随机前瞻性的临床实验来明确治疗标准与评估策略。