姚玉成

（正大天晴药业集团股份有限公司，江苏连云港 222062）

预灌封注射器（Prefilled Syringes），也称预充式注射器、预灌装注射器、带药注射器、预充针等别名，国际标准ISO11040 对此有详细规定。它是一种不同于传统的安瓿瓶（Ampoules）、西林瓶（Vials）等有底瓶的，通常为小容量的注射剂无菌药品包装密封形式（Container & Closure）。预灌封注射器药品采用专用灌装机将药液直接灌装在针管（Barrel）中，针管前端有预先装有针头（Needle）和保护针头的塑料针帽（Needle Cover），也有采用无针头（Needleless）的，即预先装有鲁尔头（Luer Connection）、鲁尔锁（Luer Lock）。预灌封注射器针管灌装入药液后，再用可与推杆（Plunger Rod）配合连接的弹性活塞（Elastomericplunger）加塞密封。

预灌封注射器是将注射药物直接灌装在注射器中，将注射器和药液包装容器合二为一，带有针头及推杆的预灌封注射器药品随时可用（Ready-to-use），非常方便，类似于采用注射笔（Injection pen）进行给药治疗的属于无底瓶（Bottomless Bottle）的卡式瓶注射剂药品（Prefilled Cartridges），能够大幅度节约给药时间，可以在非正规医院场所对患者进行注射给药，也可以在没有他人帮助的情况下完成自我注射治 疗。

而传统的小容量注射剂包装形式，在注射给药时还要将装在安瓿或西林瓶等容器内的药液吸入注射针管内，不仅存在药液吸不干净的残液浪费，而且在将药液吸入针管的操作过程中，存在将药液污染、混淆的风险。另外，对于含有害性物料的药品，在注射前配药操作时存在对医护人员健康伤害的风险。所以，预灌封注射器药品在急诊、急救、单抗等昂贵注射剂药品、军事野外救助、家庭自救、互救、放射性药品等领域已被广泛使用。2018年全球销售额达199 亿美金的“药王”是美国艾伯维（AbbVie）公司的阿达木单抗注射液（Adalimumab），商品名修美乐（Humira）[1]，其包装形式正是采用预充式的注射器和注射笔[2]。

1 问题的提出

预灌封注射器药品属于无菌药品（Sterile Medicinal Products），在国内外GMP 规范中，对无菌药品生产均着重强调的基本原则是：无菌药品应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染风险，应当尽可能采用最终灭菌，除非最终灭菌实在不可行时，例如对热不稳定的产品，可采用无菌生产操作或过滤除菌的非最终灭菌的替代方法。（The manufacture of sterile medicinal products is subject to special requirements in order to minimizerisks of microbiological contamination, and of particulate and pyrogen contamination.It is a well-accepted principle that sterile drugs should be manufactured using aseptic processing only when terminal sterilization is not feasible）[3-4]

预灌封注射器药品生产车间可以根据药品注册工艺的不同，分为最终灭菌无菌药品生产车间（Terminally Sterilized）和非最终灭菌无菌药品生产车间（Aseptic Processing）。

预灌封注射器的包材标准、与药物相容性等可参考国内外官方的标准、要求，在此不赘述。本文将对最终灭菌和非最终灭菌预灌封注射器药品生产车间设计着重论述。药品生产车间设计的难点、重点、关键点是车间内部工艺布局设计，确定了工艺布局图，就好开展各专业如暖通、给排水、强电弱电等设计工作。在车间工艺布局设计上，典型的思路是先主后次、先重点后辅助。首先，根据产品属性、批量、工艺流程，先确定用到的主要工艺设备，设备选型。决定后再确定设备所在房间合适的长宽高尺寸大小。然后，根据人物流路线走向、洁净度分区划分，设计、布局出带有设备的工艺用室的相互位置。最后，设计辅助配套用室的大小、位置。工艺布局图确定后，再结合公用工程等考虑水、电、汽、气、风等各安装专业管道介质走向。

2 最终灭菌预灌封注射器药品生产车间设计

尽管预灌封注射器药品大多为非最终灭菌形式，但是也有由于注册工艺限制要求而采用的最终灭菌车间。尽管产品是最终灭菌，但在预灌封包材组合件选择上，目前通常仍选择经过我国药政官方注册的免洗免灭的带针头或无针头的针管、活塞组合件包材（Sterile Syringes With or Without Needle），选用的预灌封注射器针筒通常为蜂巢盒（Nest）三层无菌包装。因此，在车间内部设计上不用再考虑针管、胶塞的清洗灭菌设备及用室。

最终灭菌预灌封注射器药品生产车间内布局的主要设备包括：灌封机、配制罐、产品最终灭菌柜、原辅料称量罩（DFB： Downflow Booth）。根据产品是否有毒性、活性、致敏性等有害性属性，决定存在产品暴露的灌装机设备密闭性程度的选型，以及配制罐投料口的密闭投料设计。如果原辅料是在仓库称配中心预先称量好的，进入预灌封车间后就不需要再次开袋敞口称量操作，仅仅复核毛重皮重即可，车间内部可以不设置原辅料称量罩。在产品最终灭菌柜的选型上，通常采用纯蒸汽湿热灭菌，在灭菌柜选型设计上应引入无菌压缩空气，在灭菌操作时维持灭菌柜腔室内部合适压力，防止预灌封注射器针筒内部的药液受热膨胀而引起跳塞、漏液。

考虑到最终灭菌无菌产品生产，根据国内外GMP 规范要求，由于灌装时存在产品暴露的污染风险，灌装间设计成洁净度C+A 级，灌装机设计在A 级层流保护下（Grade A： Filling Product，When Unusually at Risk）[4]。灌装机加瓶、加胶塞、出瓶区域均设计成带有A 级层流保护的缓冲舱（Buffer Chamber for Transferring），最少限度地减少在加瓶、加胶塞、出瓶操作时，由于产品、物料、器具等进入或退出灌装区而造成的对A 级洁净环境污染风险。另外，考虑到可参观性，宜将灌装间靠近外围普通区走廊布局设置，通过大面积参观玻璃窗，可以不用进入洁净区即可直接看到灌装间内操作情景，便于参观、检查。

配制间宜尽可能靠近灌装间，最好将配制间与灌装间设计布局成一墙之隔的方式。配制间洁净度通常设计成C 级（Grade C： Preparation of Solutions，When Unusually at Risk）[4]。

考虑到灌装间、配制间均为C 级，且不用设置洗瓶间，故将最终灭菌预灌封注射器药品生产车间洁净区设计成一个大的C 级洁净区，设置一台净化空调即可。灌装机的A 级层流，如果产品为无毒无害属性，不需要采用隔离器的，则可设置成FFU（Fan & Filter Unit）形式，取灌装间洁净风，再吹入灌装间，在灌装机A 级层流开启或关闭时不影响灌装间的压差。通过设置C 级洁净走廊将洁净区内主要工艺操作间，如灌装间、配制间、洁净区内辅助配套房间、人净用室、物净用室、安全出口等相互连接汇通，便于员工操作。

研究社会福利政策质量的目的是为了制定高质量的政策，那么什么是高质量的社会福利政策，高质量社会福利政策包含哪些标准呢？笔者认为衡量社会福利政策的质量至少应该包括以下十个标准。

图1为最终灭菌预灌封注射器药品生产车间平面示例，通常采用设置环形普通区走廊来打通人流通道、参观检查通道、消防逃生通道等。为了便于参观检查，灌装间靠外走廊布局，采用大型玻璃观察窗外墙。为了减少物流转移路线长度，将进瓶通道与出瓶通道均靠近灌装间布局。考虑到预灌封注射器针管采用蜂巢盒式包装，为了便于进出洁净区，采用了物料气锁房间（MAL： Material Airlock）设计，没有采用风淋传递窗（PB： Passbox）进出形式。原辅料外清间、气锁间靠近称量存放间和配制间，便于配制操作。配制间与灌装间相邻布局，减少药液管道输送长度。洁净区内的辅助房间如：洁净服洗衣间、洁具间、器具清洗间布局在相对主工艺操作间较远的一侧，大致实现洁净区内的干湿分离。压差设计为常规普通产品，如果产品含有毒性、活性、致敏性等有害属性，则应进行适当调整，使含有害物质的空气处于相对负压，防止含有害物质的空气外泄。

最终灭菌的预灌封注射器产品灌装、加塞操作完成后，退出C 级洁净区，在普通区布局产品最终灭菌柜。为了防止产品灭菌前后发生混淆、差错，应采用双扉灭菌柜，通过灭菌柜穿墙式设计（Throughthe-wall），设置灭菌前室和灭菌后室。为了减少产品运输转移距离，紧凑布局，故宜将灭菌前室靠近洁净区产品出口处，灭菌后室靠近灯检、包装间。

图1 最终灭菌预灌封注射器药品生产车间平面示例Fig.1 Example layout of terminally sterilized prefilled syringe workshop

3 非最终灭菌预灌封注射器药品生产车间设计

由于生物药品加热会导致变性，故预先灌装有生物药品的注射器产品应采用非最终灭菌无菌药品生产车间设计，采用无菌灌装形式（Aseptic Filling）。考虑到目前我国药政官方注册的预灌封注射器包材标准，通常选用免洗免灭（Disposable & Avoidance）的针管及活塞，针管为蜂巢盒式无菌包装。这样车间内部布局设计就不用再考虑预灌装注射器针管活塞的清洗、灭菌设备。

该类车间使用的主要工艺设备有：灌封机、配制罐及除菌过滤器、VHP 气化过氧化氢双扉灭菌柜（Vaporized Hydrogen Peroxide）、工器具双扉灭菌柜、洁净服双扉灭菌柜、原辅料称量罩。同理，如果原辅料在仓库集中称量后再进入车间内部的，车间内不用再设置原辅料称量罩。

灌封注射器无菌灌装机宜采用机械手自动撕膜（Tyvek Removal）、揭盖（Delidding），打开最后一层无菌包装，自动将装有空针筒的巢板从巢盒内取出，自动放入中心板进行灌装、加塞，然后自动将巢板再放入巢盒内。实现撕、灌、塞三合一完全自动化，最大限度地减少由于人为操作干预（Human Interventions）而造成的对关键区（Critical Area）的微粒和微生物污染风险。如果采用隔离器（Isolator）进行无菌灌装，则灌装间按规范要求可以降低洁净度，仅设计成D 级。如果采用有常规的无菌灌装，则灌装间洁净度设计成B+A 级，灌封机位于B 级背景保护下的A 级区，灌封机A 级区可以采用较简单的层流（LAF： Laminar Airflow）或较复杂的屏障系统（RABS： Restricted Access Barrier System）形式。为了最大限度地减少A 级区的污染风险，通常在无菌灌装机直接上瓶处采用穿墙式设计，将脱包上瓶间（Debagging & Loading）设计成与灌装间一墙之隔，脱包上瓶间采用C+A 级洁净度，在预灌封灌装机上瓶处采用A 级送风保护（Grade A Air Supply），并与灌装间内的灌装机层流通过MH 洞口（mousehole）相连，并且灌装间始终维持对脱包上瓶间的正压，不低于10 Pa。

通常，预灌封注射器无菌针管采用的是三层无菌包装，最外层在进入脱包上瓶间洁净区前经过外清间脱去，第2 层包装通常采用非接触物料转移方式（NTT： No-touch-transfer）脱包。即在上瓶处A 级层流保护下，操作工通过有机玻璃罩上的手套进行操作或机器自动操作，在A 级层流环境中，剪开第2 层包装袋，让其一侧开口，对准灌装间内的灌封机上瓶处的MH 洞口，从包装袋另一未开口端将装有针管的内部蜂巢盒挤入灌装间内。

由于我国目前药品生产车间内的电子记录、电子签名的应用还不太广泛，故车间员工在B 级洁净区内进行操作还需要进行手工纸笔记录。进入B 级区的记录纸笔，严格意义上应首选湿热灭菌，如果记录纸笔不耐高温，则退而求其次，选择VHP 灭菌柜。另外，对于免洗免灭的预灌封胶塞传递入无菌区，也宜以处于最内层包装的形式通过VHP 灭菌柜灭菌后进入B 级区，在灌装机胶塞斗附近的缓冲舱内，通过有机玻璃罩上的手套打开最内层包装后进行投加胶塞操作。

另外，考虑到由于采用免洗免灭的瓶子，不用设计D 级洗瓶间，在整个洁净区布局时，可以采用设计一条C 级洁净走廊来贯通C 级洁净区。无菌关键区设计采用国际标准ISO14644-4 推荐的多层保护污染控制模型（Shell-like Contamination Control Concept），将B+A 级关键区的进出口通道，经过C级区合围保护，最大限度地减少关键区的污染风险。

为了减少人员进入B 级区穿无菌工作服时受到退出人员的污染，按照GMP 要求，将进入B 级区的人员更衣通道与退出B 级区的人员退更通道分开设置。考虑到尽量缩短无菌服的传递路线，将衣物双扉灭菌柜出口正对着三更间，洗衣、整衣、衣物灭菌放在一个大房间设计。

图2为非最终灭菌预灌封注射器药品生产车间平面示例。同理，通常采用设置环形普通区走廊来打通人流通道、参观检查通道、消防逃生通道。为了便于参观检查，灌装间靠外走廊布局。本工艺布局为选用不带隔离器的灌装机，将灌装间洁净度设计成B+A 级。但是考虑灌装间为B+A 级关键区，故在灌装间靠近外围走廊处，采用玻璃回风夹墙保护，并宜在此处对灌装间的B 级背景环境进行在线悬浮粒子、浮游菌监测。在灌封机A 级层流关键区内，宜在撕膜工位、灌装工位、加塞工位进行在线悬浮粒子、浮游菌环境监测，如果两个工位之间距离较短，也可在两个工位之间只设置1 个监测点。

在灌装间出产品时，通过设置严格意义的C 级缓冲间，使得从B 级区出来的产品先进入C 级区，再进入位于普通区的灯检、外包间，尽量减少产品从灌装间退出时对B 级区的环境污染。

图2 非最终灭菌预灌封注射器药品生产车间平面示例Fig.2 Example layout of aseptic prefilled syringe workshop

为了减少配制后料液输送到灌装机的距离，将配制间靠近灌装间设计，配制罐与灌装机距离尽量缩短。另外，对于终端除菌过滤器的安装位置是放在灌装机A 级层流下，还是可以放在B 级灌装间或C 级配制间，虽然还存在专家争议，但是就目前我国和欧盟的GMP 规范来看，明文强调“最终的除菌过滤滤器应当尽可能接近灌装点。”（The final sterile filtration should becarried out as close as possible to the filling pointand downstream of aseptic connections wherever）[4]因此，在非最终灭菌预灌封注射器药品生产车间工艺布局图设计上，本人仍建议将终端过滤器安装在灌装机A 级层流内靠近灌装点处。

另外，对于工器具灭菌柜的选择上，传统的做法是既选用纯蒸汽内腔湿热灭菌柜除菌，又选用百级层流干热灭菌柜除去内毒素。虽然，除菌过滤和湿热灭菌不能用来除内毒素，但是设备表面的内毒素也可以通过高温干热灭活去除或依据经过有效验证的清洁规程采用热注射用水多次清洗去除。（Sterilizing-grade filters and moist heat sterilization have not been shown to be effective in removing endotoxin.Endotoxin on equipment surfaces can be inactivated by high-temperature dry heat, or removed from equipment surfaces by cleaning procedures.Normally, depyrogenation can be achieved by multiple rinses of hot WFI.）[3]故在此布局图设计上只选用了工器具湿热灭菌柜，而没有选用工器具干热灭菌柜。

在洁净空调分区设计上，为了最大限度地减少由于空调净化系统造成的C 级区对B 级区空气环境的不良影响，宜选择2 台净化空调，即将B 级区洁净室单独设置1 台净化空调，其余洁净区另设1 台净化空调。

在洁净室相对室外的正压设计上，一方面考虑成品是否有毒有害，如果有，应设计成相对负压防止外溢。如果为普通产品，则按照常规的压差设计，洁净度越高的区域正压越大，但是也宜注意洁净室的正压设计也不能过大，洁净室最大正压不宜超过60 ～ 70 Pa，否则不仅增大空调新风比、浪费能耗，而且在洁净室彩板缝隙打密封胶处，易造成脱胶、漏风、啸叫。另外，相邻洁净室的压差设计宜考虑压差的正常波动，例如B 级灌装间对C 级脱包上瓶间需持久维持大于10 Pa 的正压。通常洁净室压差自控系统会分别控制B 级灌装间对外界的正压和C 级脱包上瓶间对外界的正压，此正压会存在一些波动，在压差设计上应考虑灌装间正压波动到最低值与脱包上瓶间正压波动到最高值同时发生时，两者的压差仍然不能低于10 Pa。

另外，预灌封针筒经过灌装加塞后，一端是活塞密封，有别于传统的西林瓶加塞后再轧盖密封的模式，存在是否完全密闭，是否能直接离开洁净区的问题。有的药厂预充针车间布局设计时将加推杆等操作仍放在洁净区，例如，预充针加活塞后仍担心不是完全密封，将加推杆等房间设计成D 级区洁净室。笔者将预灌封注射器药品与卡式瓶注射笔药品进行了类比，预灌封针管里药液密封一端是橡胶活塞，卡式瓶里的药液密封一端也是橡胶活塞，卡式瓶治疗用药时，患者是在普通环境下将卡式瓶装入注射笔内，注射笔内的推杆依靠弹簧力或人工拇指压力进行注射，故本人认为预灌封注射器与卡式瓶可以一样对待，当合格的加塞完成后，均可视作已经密封，可以离开洁净区。

4 结束语

良好的药品生产车间工艺布局设计将综合实现药品质量保障、药政合规、便于清洁维修、安全环保节能等多方面的协调统一。质量上乘的工艺布局设计图，在理性上是多种技术层面的综合考虑，在感性上则显示出一种流畅、清爽、匀称的内在美感。预灌封注射器药品生产车间设计应熟练掌握和运用国内外GMP 规范、指南中关于无菌药品、无菌灌装方面的规定、建议、意见，在工艺布局设计中，首先要保证产品的无菌性，最大限度地降低由于硬件厂房设施设备设计欠缺而导致的对产品质量产生负面影响。作为质量源自设计（QbD： Quality by Design）这一理念的生动体现和直观展示，药厂车间硬件厂房设施设备的合适设计，将对保证药品生产质量起到基础性的、持久性的、战略性的支撑、稳定、促进作用，再配合严格执行合适的制度、标准规程等软件，软硬结合，最大限度地减少药品生产中的污染、交叉污染、混淆、差错的风险。