占美，吴斌，吴逢波，徐珽

(四川大学华西医院临床药学部，成都 610041)

肺癌是全球最常见的恶性肿瘤，其发病率和病死率均居恶性肿瘤之首[1]。在中国，肺癌每年新发约73.3万例，死亡约61.0万例[2]。2019年美国肺癌的新发病例预计将达228 150例，死亡将达142 670例[3]。非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer ，NSCLC)约占肺癌的80%[4]。目前，晚期NSCLC的三线及以上治疗无标准方案。安罗替尼是我国自主研发的新型口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂，ALTER 0303研究结果显示：安罗替尼用于NSCLC三线及以上治疗，对比安慰药可显著改善患者的无进展生存期(progression-free survival，PFS)[5.4和1.4个月；HR=0.25，95%CI(0.19，0.31)；P<0.000 1]和总生存期(overall survival，OS)[9.6个月和6.3个月;HR=0.68; 95%CI(0.54，0.87);P=0.001 8)[5]。靶向药物及免疫治疗极大改善患者的生存质量，亦给患者带来沉重的经济负担[6-8]。近年来，通过国家药品谈判机制，大量抗肿瘤药物价格大幅下降。2018年安罗替尼降价45%。但安罗替尼的价格仍然高昂，在高质量研究证明其疗效及安全性后，亟需药物经济学研究评价其是否具有成本效果性。本研究通过建立Markov模型，对安罗替尼三线及以上治疗晚期NSCLC进行成本-效果分析，旨在探索更具经济性的晚期NSCLC的三线治疗方案，以减轻晚期NSCLC患者的经济负担。

1 资料与方法

1.1资料来源及治疗方案 本研究的临床数据提取于2018年发表在JAMAOncology的一项高质量的Ⅲ期随机临床对照试验[5]。研究对象均为中国人。纳入标准：① 年龄在18～75岁，经组织学或细胞学确诊为ⅢB 期和Ⅳ期NSCLC患者；②功能状态评分(performance status，PS)为0～1分；③预期生存期≥3个月；④有驱动基因突变的患者既往接受过至少一线化疗或者靶向治疗，无驱动基因突变的患者，至少接受过2线化疗后出现疾病进展(progressive disease，PD)。排除标准：①伴空洞形成的中央型鳞癌患者；②不可控的脑转移患者或控制时间<2个月的脑转移患者。纳入患者均签署知情同意书。

治疗方案：患者按2：1比例随机分配到安罗替尼组或安慰药组(江苏正大天晴药业股份有限公司提供)。安罗替尼组：口服安罗替尼胶囊12 mg·d-1，连续服药2周，停药1周， 3周方案。安慰药组：口服对应的安慰药胶囊，连续服用2周，停药1周， 3周方案。直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应。成本的确定从我国全社会角度出发，费用信息来源于四川大学华西医院。医疗费用包括治疗药品的费用、检查费用、处理不良反应的费用。因安罗替尼属于口服靶向药，若未发生需要住院的不良反应，患者可自行在家遵医嘱口服。故本研究不考虑误工费及住院费。只有在发生需要住院的严重不良反应时，将住院费计入不良反应的处理费用中。本研究只计算3或4度，且发生率≥1%的不良反应的处理费用。因为口服安慰药和安罗替尼均需定期到医院随访，且交通费用个体差异大，难以估计，假设两组的交通费相同，故交通费亦不计入成本计算中。

1.2生存估计和效果 率转化为概率的公式为：P(1个月)=1-0.5(1/发展到某事件的中位时间)。该公式来源于P=1-e-R和R=-ln[0.5]/(发展到某个事件的时间/治疗周期数)[9-10]。发展到某个事件的时间来源于ALTER 0303试验报道的OS和PFS。根据文献报道，设定NSCLC患者PFS状态的健康效用值为0.65，PD状态的健康效用值为0.47，和死亡的健康效用值为0[11]，以质量调整生命年(quality-adjusted life-years，QALYs)作为效果衡量指标，分别计算安罗替尼和安慰药组的QALYs值。

1.3模型建立及成本-效果分析 应用Treeage软件(Treeage，Williamstown，MA，美国，2010)建立Markov 模型。根据NSCLC的疾病发展过程，本研究对于晚期NSCLC患者接受治疗(安罗替尼或安慰药)后设立PFS、PD、死亡3 个状态。初始状态为PFS，经过治疗后可以维持在PFS或进入其他两个状态，转移周期设为1个月。若患者治疗有效，可以维持在PFS状态。模型结构见图1。模拟期限设为5 年。以每年3%的贴现率对治疗成本和效果进行贴现。

本研究基于所建立的Markov 模型对安罗替尼组与安慰药组进行成本-效果分析，计算增量成本-效果比(incremental cost-effectiveness ratios，ICERs)。以安慰药组(标准方案)为参照，安罗替尼组相对于安慰药组的ICER=(Ca-Cp)/(Ea-Ep)[注：C为费用；E为质量调整寿命年(quality-adjusted life years，QALYs)，a：安罗替尼组，p：安慰药组]。根据世界卫生组织(WHO)推荐：当ICER<3 倍人均国内生产总值(gross domestic product per capita，GDP)时，该治疗方案具有成本-效果性；反之，该方案不具有成本-效果[12]。根据国家统计局网站发布的数据，2018年我国人均GDP为64 644元人民币。因此本研究设定意愿支付(willingness-to-pay，WTP)阈值为193 932元人民币。

图1 Markov模型结构简图

1.4敏感性分析 敏感性分析包括单因素敏感性分析和概率敏感性分析。通过使相关变量上浮或下降20%进行单因素敏感性分析，概率敏感性分析以Monte Carlo模拟形式模拟不同WTP阈值最优治疗策略。

2 结果

2.1成本 从中国支付的角度，根据ALTER 0303研究报道的数据，分别估算安罗替尼组及安慰药组成本。两组成本数据见表1，2。

表1 两组患者的成本

Tab.1 Cost of two groups of patients 元

组别药物费用/元检查费用/元不良反应的治疗费用/元总成本安慰药组/7 682.86 51.936 954.83安罗替尼组7 575.56 3 418.8937.8151 937.44

2.2效果 ALTER 0303研究显示：安罗替尼组PFS比安慰药长4个月(5.4和1.4个月，P<0.000 1)，安罗替尼组OS对比安慰药延长3.3个月(9.6和6.3个月，P=0.001 8)。Markov模型显示：安罗替尼组的效果为0.41QALYs，安慰药组的效果为0.30 QALYs。详细的效果数据见表2。

表2 两组患者成本-效果分析结果

2.3成本-效果分析 经过Markov模型计算，安罗替尼组比安慰药组成本多40 732.51元，效果增加0.11 QALYs。安罗替尼组对比安慰药组ICER为370 295.45元/ QALYs。高于我国目前的WTP(193 932元)。见表2。

2.4敏感性分析 单因素敏感性分析结果显示：PFS状态的健康效用值对结果的影响最大，当PFS状态的健康效用值范围从0.043 到0.065，ICER从549 988.98元/QALY降到291 943.58元/QALYs。PFS状态的费用、安罗替尼的价格、PD状态的健康效用值、安罗替尼组检查费用对ICER的影响较大，而安慰药组PD状态、PFS状态和检查的费用、安罗替尼组PD状态的费用及两组处理不良反应的费用对ICER影响较小。见图2。概率敏感性分析结果见图3。图3所示，随着人均GDP的增长，WTP 阈值随之增长，安罗替尼组具有成本-效果性的概率逐渐增加。

图2 单因素敏感性分析的龙卷风图

Fig.2 Tornado diagram of single factor sensitivity analysis

3 讨论

安罗替尼三线及以上治疗NSCLC虽然可明显改善患者的生存时间，且不良反应可以耐受，2018年安罗替尼价格大幅下降，降幅约为45%。本研究根据降价后价格，对安罗替尼的经济性进行评价。本研究显示：安罗替尼治疗晚期NSCLC不具有成本-效果性。根据敏感性分析结果：安罗替尼价格对研究结果影响较大。目前，在某些地区，安罗替尼可以报销，假设医保可报销70%，NSCLC患者只需支付30%，从患者角度分析安罗替尼的经济性，Markov 模型分析结果显示：安罗替尼对比安慰药三线及以上治疗晚期NSCLC的ICER为143 342.45元/QALYs，低于WTP，具有成本-效果性。

图3 概率敏感性分析结果的曲线图

Fig.3 Curves of probabilistic sensitivity analysis

近年来，随着恶性肿瘤的发病率持续增高，肿瘤的疾病负担亦不同攀升，其中肺癌位于恶性肿瘤恶性疾病负担之首[13]。目前，中国已成为新增恶性肿瘤病例全球最多的国家[7]，治疗恶性肿瘤的高昂费用已给医疗保险、患者带来沉重的经济负担。药物经济学研究已成近年来的研究重点。从我国国情出发，评价新型靶向药物或免疫治疗的药物经济学研究结果往往显示新型抗肿瘤药物不具有经济性[14-16]。国家通过一系列政策，如国家药品谈判、“4+7带量采购”等降低抗肿瘤药物的价格，改善抗肿瘤药物的经济性，减轻肿瘤患者的疾病负担。但新上市的抗肿瘤药物大多在专利保护期内，相比于其他药物，价格仍然高昂。因此降低恶性肿瘤的疾病负担需多管齐下，如加强肿瘤的预防筛查、早诊早治。加强恶性肿瘤的预防宣教，做好肿瘤的防治。如通过戒烟、戒酒等生活方式的改善，降低肺癌和肝癌的发病率。

本研究是基于已发表的高质量临床试验，进行经济学评价，不可避免要进行一些假设，因此存在局限性。如：本研究不同状态的疾病效用值，来源于已发表的文献，但健康效用值上下浮动20%，仍不改变本研究结果。概率敏感性分析结果显示：随着国内生产总值(gross domestic product，GDP)的不断增长，安罗替尼将变成具有成本-效果性。我国经济发展不均衡，东部沿海地区的人均GDP高于西部地区或农村地区。因此安罗替尼是否有成本-效果性在不同的地区，结果会存在差异。