田方圆，陈昭燕，李海霞，徐珽

(四川大学华西医院临床药学部，成都 610041)

近几十年，许多发达国家以及发展中国家人口结构都发生较大的变化[1]。到2050年，世界60岁以上人口总数预计将达到20亿人，其中中国80岁以上高龄老年人将达到1.25亿人。人口老龄化带来的是慢病人群进一步增长，如高血压、冠心病、慢性肾功能不全、老年痴呆及类风湿等患者增多。由于老年人群往往合并多种慢病，并且需要长期应用多种药物，因此，在慢病治疗过程发生潜在不适当用药(potentially inappropriate medication，PIM)的风险较高[2]。有研究表明，在养老机构中近一半的老年人存在PIM风险，这往往会导致较高的药物不良反应发生率[3]。

处方精简(deprescribing)是指通过对患者处方再次审查从而减少可能导致患者损害或不适当用药的计划和管理过程，其目标在于降低患者经济负担，提高患者治疗效果以及生活质量[4]。有研究证明处方精简对老年患者(≥65岁)PIM有较好的干预效果[5]，然而，尚无相关研究对高龄老年患者(≥80岁)PIM处方精简干预效果进行评价。笔者采用系统评价方法，对已经发表的高龄老年患者PIM处方精简干预效果的随机对照试验进行全面分析和评价，报道如下。

1 资料与方法

1.1纳入与排除标准

1.1.1研究类型 纳入随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)，语种限英文和中文。

1.1.2研究对象 所有纳入研究对象为高龄老年人群，年龄≥80岁，用药种类≥5种，并存在PIM。患者的种族、性别、疾病种类不限。

1.1.3干预措施 试验组通过医师、药师或护士采用用药教育或者病例讨论等方式对高龄老年患者处方进行精简，对照组则维持原有处方治疗不变。两组其他治疗相同，其他治疗定义为除干预措施以外的辅助治疗。试验组和对照组治疗开始的时间、疗程不限。

1.1.4结局指标 结局指标包括：① 病死率：老年患者在治疗过程中的病死率，病死率(%)=死亡例数/总例数×100%；② 跌倒情况：患者在治疗过程中出现跌倒的例数；③ 患者入院率：患者在治疗过程中，因PIM导致患者病情加重或没有有效控制病情而入院；④ PIM再次发生率：经过处方精简后患者在后续治疗过程中，仍然存在PIM情况，PIM再次发生率(%)=PIM发生例数/总例数×100%。

1.1.5排除标准 ①专家述评、书信及会议摘要；②重复发表的文献；③未报到目标结局指标研究；④非随机对照试验。

1.2检索策略 以“ older population”“potentially inappropriate medication”“intervention”等为检索词，计算机检索The Cochrane Library(2019年5期)，PubMed，EMBase，包括主题词检索和自由词检索；以“老年人” “潜在不适当用药”“干预”等为检索词检索中国生物医学文献数据库(CBM)、中国知网(CNKI)、维普网(VIP)和万方数据库(WanfangData)，检索自建库至2019年5月。同时手工检索纳入文献的参考文献。

1.3文献筛选和资料提取 由2位中级职称研究人员按照纳入与排除标准，独立进行文献筛选和资料提取，并交叉核对，如遇分歧，则通过协商或请求第3位高级职称研究人员评判解决。若数据缺失则通过与原文作者联系获取相关信息。文献筛选时首先阅读问题和摘要，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读全文，以确定最终是否纳入。数据提取内容包括：① 纳入研究的基本信息，包括作者、发表年份、患者样本量、性别、平均年龄、随访时间等；②干预措施的具体方法；③纳入研究的偏倚风险；④ 结局指标。

1.4纳入研究的方法学质量评价 采用Cochrane系统评价员手册5.1.0对纳入RCT的偏倚风险进行评估，内容包括以下7个方面：随机序列产生是否正确、是否做到分配隐藏、是否实施盲法、致盲结果评估、是否存在不完整资料、是否存在选择性报道以及是否存在其他偏倚风险。

1.5统计学方法 采用RevMan 5.3版软件进行Meta分析。通过χ2检验评估纳入研究间的统计学异质性，检验水准为α=0.05，同时通过I2对异质性进行定量分析，如P<0.1，I2≥50%，研究间存在异质性，通过敏感性分析，分析异质性来源后，采用随机效应模型分析；反之采用固定效应模型分析。分类变量采用相对危险度(risk ratio，RR)表示效应量，区间估计采用95%置信区间(95%CI)。

2 结果

2.1文献检索和筛选结果 初检文献1623篇，剔除重复文献后获得备选文献1315篇，通过阅读题名、摘要，排除文献1290篇，剩余25篇文献下载后阅读全文，根据纳入和排除标准，最终纳入符合标准的文献共12篇[6-17]。文献筛选过程及结果见图1。

图1 文献筛选流程及结果

Fig.1 Flowchart amd results of literature screening

2.2纳入研究的基本特征 纳入研究的基本特征见表1。纳入研究偏倚风险评估结果见图2。

纳入的12个研究中，11个研究为多中心随机对照试验研究，1个研究为单中心随机对照试验研究，产生其他风险偏倚较低。见图2。

2.3Meta分析结果

2.3.1病死率 11个研究报告高龄老年患者PIM进行处方精简的病死率，固定效应模型Meta分析结果显示，PIM时间≤12个月时，两组病死率比较差异无统计学意义[RR=1.13，95%CI(0.97，1.27)，P=0.13]；PIM>12个月时，两组病死率比较差异无统计学意义[RR=0.61，95%CI(0.32，1.14)，P=0.12]，见图3。

2.3.2跌倒情况 4个研究报告高龄老年患者PIM进行处方精简的跌倒情况，固定效应模型Meta分析结果显示，两组患者跌倒情况比较，差异有统计学意义[RR=0.82，95%CI(0.72，0.95)，P=0.007]，见图4。

2.3.3患者入院率 3个研究报告高龄老年患者PIM进行处方精简的患者入院率，随机效应模型Meta分析结果显示，两组患者入院率比较差异无统计学意义[RR=0.89，95%CI(0.59，1.35)，P=0.59]，见图5。

2.3.4PIM再次发生率 2个研究报告高龄老年患者PIM进行处方精简的PIM再次发生率，分析原始研究考虑异质性可能，主要因为两组样本量存在差异，因此采用随机效应模型。Meta分析结果显示，两组患者PIM再次发生率比较差异无统计学意义[RR=0.57，95%CI(0.26，1.27)，P=0.17]，见图6。

3 讨论

本次研究通过全面检索国内外符合纳入标准的中英文研究，并由多位研究人员进行仔细的资料提取以减少偶然偏倚，对纳入研究质量进行严格评估，并采用系统评价方法对纳入研究中相同结局指标资料进行合并分析。本研究纳入12个RCTs，共4056例患者。分析结果显示，高龄老年患者PIM进行处方精简后，虽然不能显著降低患者病死率，但是通过对老年患者PIM时间进行分析发现，随着时间增长，处方精简会逐渐降低老年患者死亡例数；两组患者因PIM导致的再次入院率、PIM再次发生率差异无统计学意义，这可能与高龄老年患者伴随多种疾病，多种因素可能会对结局指标产生影响有关；另一方面与原始研究随访时间较短，高龄老年患者慢性疾病进展较为缓慢，干预方式的作用在短时间内对患者的影响差异不明显有关，也与纳入符合标准的原始研究能合并分析的观察病例数较少有关。研究显示，处方精简可有效降低患者跌倒发生率，与纳入原始研究的干预对象是针对高龄老年患者，使用镇静催眠药、抗精神疾病药等药物有关，这些药物是导致老年患者跌倒的高风险药物，精简处方有利于减少患者跌倒风险。

表1 纳入研究的基本特征

T.试验组，C.对照组；①病死率；②跌倒情况；③患者入院率；④PIM再次发生率。

T. experiment group;C.control group; ①mortality; ②fall; ③admission rate; ④recurrence rate of PIM.

图2 纳入研究的偏倚风险评价结果

图3 两组病死率的Meta分析

Fig.3 Meta-analysis on the mortality of two groups

图4 两组跌倒发生率的Meta分析

Fig.4 Meta-analysis on the incidence of falls of two groups

图5 两组患者入院率的Meta分析

Fig.5 Meta-analysis on the admission rate of two groups

图6 两组PIM再次发生率的Meta分析

Fig.6 Meta-analysis on the recurrence rate of PIM of two groups

本次研究的局限性：①纳入研究中结局指标为患者病死的数量较多，而包含其他结局指标的研究数量较少，因此，在分析其他结局指标时由于病例数相对较少，可能影响其他结局指标合并分析结果；②纳入研究未对高龄患者同时伴发基础疾病及患者平时因基础疾病常规用药情况进行描述，混杂因素可能对结局指标产生影响。③纳入研究为高龄老年患者，处方中使用镇静催眠药、抗精神疾病药等药物，因此，处方精简能有效降低高龄患者跌倒发生率。但是，对于原始研究资料提取时高龄老年患者的其他用药情况没有详细说明，也没有相应的观察指标。受纳入研究质量和可合并分析的结局指标的研究病例数的影响，上述结论尚需大样本高质量临床研究予以证实。

综上所述，本研究结果表明，对高龄老年患者PIM进行处方精简可有效降低患者跌倒发生情况。