倪佳丽，谢新立，张 蕾，李 玲，李 鑫，王新华，付晓瑞，孙振昌，张旭东，李兆明，吴晶晶，于 慧，常 宇，严家芹，周志远，南飞飞，武晓龙，田 丽，张明智

(1.郑州大学第一附属医院肿瘤科，河南 郑州 450052；2.郑州大学第一附属医院核医学科，河南 郑州 450052)

结外自然杀伤/T细胞淋巴瘤(extranodal natural killer/T-cell lymphoma, ENKL)是外周T细胞淋巴瘤的一个亚型，具有高侵袭性和对多种药物的耐药性，是一种预后差的侵袭性疾病[1-4]。ENKL与EB病毒有密切关系，且常侵及鼻腔[5-7]。其预后评价方法包括最长垂直直径、正电子发射计算机断层显像-计算机断层扫描(positron emission tomography-computed tomography，PET-CT)、磁共振成像等，但目前尚无公认的最佳疗效评价方法。目前ENKL疗效评价的难点在于:侵犯鼻腔的ENKL结构复杂；病灶不规则导致测量病灶大小存在难度；ENKL患者的鼻腔、鼻咽、鼻窦病灶常合并炎症，而炎症部位的氟18-脱氧葡萄糖(fluorine 18 fluorodeoxyglucose,18F-FDG)也呈高摄取，为判断病变部位、评价疗效带来困难[8-12]。本文回顾性分析了一组ENKL患者治疗前后18F-FDG PET-CT结果，利用国际一致化项目(international harmonization project，IHP)、Deauville 5分法和最大标准摄取值下降率(maximum standard uptake value rate，△SUVmax)法等3种评价方法，评估患者治疗中期疗效，分析与患者疾病无进展生存的相关性，比较3种评价方法的敏感性、特异性及准确性，并找到更准确的方法预测患者预后，从而指导临床治疗决策。

1 资料与方法

1.1 研究对象入组2012年2月至2019年5月在郑州大学第一附属医院收治并经过病理证实的69例ENKL患者，年龄11～68岁，中位年龄44岁，在治疗前及治疗3～4周期后在核医学科行18F-FDG PET-CT检查，治疗方案包括放疗、DDGP方案(地塞米松、顺铂、吉西他滨和培门冬酶)、改良SMILE方案(地塞米松、甲氨蝶呤、异环磷酰胺、左旋天冬酰胺酶和依托泊苷)、VIPD方案(依托泊苷、异环磷酰胺、顺铂和地塞米松)等。见表1。

表1 69例ENKL患者的一般资料

由于69例患者中死亡人数较少，总生存期临床价值较低，本文以疾病无进展生存情况为主要评价指标。疾病无进展生存期:从患者病理确诊至病情进展或死亡的时间。以病理确诊日期作为随访起始日期，以病理、PET-CT或随访结果作为进展死亡的金标准。

1.218F-FDG PET-CT仪器及检查过程PET-CT检查全身显像采用美国GE公司Discovery LS PET-CT扫描仪，检查前嘱患者空腹至少6 h，空腹血糖控制在8 mmol/L以下，通过静脉向患者注射18F-FDG，剂量为3.70～4.81 MBq/kg，静卧60 min后行全身PET-CT扫描。CT扫描：管电压120 keV，管电流55 mA，PET发射扫描:共6～7床位，每床位3 min。图像重建采用迭代重建法，以冠状位、矢状位及轴位断面显示。PET-CT图像由2位有经验的核医学科医师共同阅片，在代谢旺盛区勾画感兴趣区，并记录SUVmax值。

1.318F-FDG PET-CT评价方法

1.3.1 IHP法 1)FDG弥漫性或局灶性的高摄取；2)对于直径≥2 cm的结节或肿块，轻度弥漫的FDG摄取，且高于纵隔血池；3)任何<2 cm的病灶，FDG摄取较前增加；4)新出现的肺结节直径≥1.5 cm，即使FDG摄取低于纵隔血池；5)弥漫性的脾脏摄取；肝脏或脾内≥1.5 cm的结节，FDG摄取高于肝脏或脾；6)明显新发或复发的骨髓病灶。满足上述任一情况定义为IHP阳性。如果没有上述情况则定义为阴性[13]。

1.3.2 Deauville 5分法 PET-CT无病灶摄取定义为1分；低于纵隔生理摄取量定义为2分；摄取介于纵隔与肝脏之间为3分；摄取轻度高于肝脏视为4分；摄取明显高于肝脏，或出现新的高代谢灶视为5分；X：出现与淋巴瘤无关的新的摄取灶。1～3分为阴性，4～5分为阳性[14]。

1.3.3 △SUVmax和△SUVmax%法 治疗前最大SUVmax定义为PET-CT显示任意病灶的最大FDG摄取值,以SUV0表示。治疗中期SUVmax定义为PET-CT显示任意病灶的最大FDG摄取值，以SUV4表示。无论病灶是否为治疗前最大FDG摄取值对应病灶，当治疗中期18F-FDG PET-CT显示无明显摄取时，以治疗前最大FDG摄取病灶所对应部位的摄取值为SUV4。△SUVmax表示治疗前后病灶最大FDG摄取值的差值即变化值，△SUVmax=治疗前最大SUVmax-治疗中期最大SUVmax；△SUVmax%表示治疗前后病灶最大FDG摄取值差值相对于治疗前变化的百分比，△SUVmax%=(治疗前SUVmax-治疗中期SUVmax)÷治疗前SUVmax×100%。

1.4 统计学处理采用MedCalc19.3.1绘制ROC曲线，得出△SUVmax和△SUVmax%的最佳临界值,以不同临界值为界分组进行Kaplan-Meier生存分析和Cox回归分析,并进行log rank检验，统计学分析采用SPSS 21.0，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 69例ENKL患者生存及18F-FDG PET-CT图像总体情况69例患者中位随访时间为28个月，其中46例无病生存，23例复发、进展或死亡。图1为1例典型治疗前及中期18F-FDG PET-CT图像。

2.2 疗效评价结果1)IHP评价结果：治疗前所有患者IHP均阳性，治疗中期IHP阳性42例，阴性27例，治疗中期IHP标准评价为CR 28例、PR 26例、SD 4例、PD 11例，准确性为58.0%；2)Deauville 5分法评价结果：治疗前患者Deauville 5分法均阳性，治疗中期阴性32例，评价均为CR，准确性为68.1%；3)△SUVmax法和△SUVmax%法评价结果：统计并计算69例患者的△SUVmax值和△SUVmax%值，根据△SUVmax值及患者随访结局，绘制ROC曲线，求出最佳临界值为5.75，以5.75为界，将患者分为2组，△SUVmax>5.75(阴性)评价为CR，△SUVmax<5.75(阳性)评价为PR、SD或PD，特异性为91.1%，准确性为79.7%。△SUVmax%法评价方式同上，临界值为52.8%，特异性为95.7%，准确性为81.6%。见表2，图1～3。

图1 1例ENKL患者治疗前及中期18F-FDG PET-CT图像

表2 3种PET-CT显像评价方法的疗效评估价值比较 %(n/n)

2.3 预后评估结果

2.3.1 单因素和多因素Cox回归分析结果 将患者性别、年龄、远处淋巴结转移、Ⅲ～Ⅳ期、EB病毒DNA、IHP结果、Deauville评分、△SUVmax值、△SUVmax%值等因素分别进行单因素和多因素Cox回归分析。单因素分析结果显示，远处淋巴结转移、IHP结果、Deauville评分、△SUVmax值、△SUVmax%值与ENKL患者的预后有关(P均<0.05)。而多因素分析结果显示，远处淋巴结转移、Deauville评分、△SUVmax%值是预后的相关因素(P均<0.05)。考虑到△SUVmax法、△SUVmax%法可能存在交互作用，总体来说，远处淋巴结转移、Deauville评分、△SUVmax值和△SUVmax%值是判断ENKL患者预后的独立危险因素。见表3。

表3 单因素和多因素Cox回归相关性分析

2.3.2 3种评价方法生存分析结果 IHP阴性组、Deauville阴性组、△SUVmax≥5.75组和△SUVmax%≥52.8%组的5 a疾病无进展生存率(67.3%、78.5%、72.5%、82.5%)均优于对应的IHP阳性组、Deauville阳性组、△SUVmax<5.75组和△SUVmax%<52.8%组(55.1%、42.0%、17.0%、20.0%；χ2=5.660，P=0.017；χ2=16.295，P<0.001；χ2=14.795，P<0.001；χ2=34.824，P<0.001)。见图4。

图2 69例ENKL患者的△SUVmax值(A)和△SUVmax%值(B)分布瀑布图

图3 △SUVmax和△SUVmax%法的ROC曲线

3 讨论

目前，核医学检查对肿瘤的治疗评价应用广泛[15]，18F-FDG PET-CT已被推荐用于霍奇金淋巴瘤等淋巴瘤治疗前、中期的检测，而T细胞淋巴瘤(如ENKL等)的疗效评价仍然没有统一的标准。研究[16]表明，3周期化疗后，PET检查阳性患者的预后较差。为了进一步寻找更好的疗效评价方法，指导患者下一步治疗，本文利用PET-CT检查及其不同评价方法进行了相关研究。

ENKL常累及鼻腔，病灶形状不规则，解剖结构复杂[17]，仅通过计算治疗前后病灶的大小变化来反映病情或治疗效果并不充分。为解决这一问题，采用Deauville 5分法对治疗前后的评分进行评价，并根据评分和治疗前后的变化反映病情的变化。Qin等[18]的研究表明，利用Deauville 5分法对ENKL患者中期PET-CT进行疗效评价，能够提高疗效评价的准确性。但由于ENKL病灶的不规则、结构复杂等特点，利用Deauville 5分法作为中期疗效评价的方法仍存在不足之处。本研究中69例患者治疗前Deauville评分均≥4分，反映了病变的恶性程度，但由于受病灶数目、大小、组织结构复杂程度的影响，评价治疗前后的疗效不够精准。

针对原发性鼻腔ENKL患者病灶不规则、解剖结构复杂的问题，本研究采用△SUVmax法评价病灶的恶性程度。虽然患者病灶的形状和结构不同，但SUVmax法可以量化病灶的恶性程度。不同的解剖结构和部位恶性程度不同，SUVmax值也不同。与IHP、Deauville 5分法比较，△SUVmax法使病灶的恶性程度和治疗前后变化的评估具有一定的特异性，更能准确评价病灶的恶性程度。

2009年4月于法国举行的工作组会议上，建议在治疗中期使用18F-FDG PET-CT作为检查方法，并提出SUVmax在病变中的重要性[19-20]。这也是临床实践中常用的评价方法。Pak等[21]研究了SUVmax和SUVmean的评估因素,强调SUVmax在NK/T淋巴瘤中的应用。因此，本文研究了SUVmax值在治疗前、中期的变化对疗效评价的价值。

Deauville 5分法的阴性预测值较高，为87.5%，Deauville 5分法的敏感性最高，为82.6%，说明利用Deauville 5分法容易发现阳性病灶，减少漏诊，如果治疗中期Deauville 5分法显示阳性，则提示治疗中期方案可能疗效不佳，此时及时更改为二线、三线治疗方案有助于及时挽救患者生命，延长生存时间。Deauville 5分法疗效评价以评分的方式进行，更加直观和便捷，能够初步进行病情评估，因此Deauville 5分法可以作为治疗中期疗效评价的参考，但不是最佳的疗效评价方式。

相比IHP法和Deauville 5分法，△SUVmax法和△SUVmax%法的阳性预测值、特异性及准确性更高，特异性分别为91.1%和95.7%，准确性分别为79.7%和81.6%，而其余2种方法的特异性和准确性均未超过55%。因此△SUVmax和△SUVmax%法评价患者疗效的准确性较高，有助于指导ENKL患者中期疗效评价。

△SUVmax和△SUVmax%法的ROC曲线中可以看出，前者曲线下面积小于后者，提示△SUVmax法预后评估效果可能不如△SUVmax%法。不同患者原发病灶的部位、数量、恶性程度不同，因此SUV0也不同，不同患者治疗效果也不同，治疗后病灶18F-FDG最大摄取值也没有规律可循，那么不同患者的△SUVmax值就没有直接可比性。由此可见，△SUVmax值的意义尚需进一步探讨。

Cox回归分析显示，Deauville 5分法、△SUVmax法和△SUVmax%对预后的预测优于IHP法，提示利用Deauville 5分法、△SUVmax和△SUVmax%法作为治疗中期的疗效评价方法，对患者中期治疗效果进行评价，并根据评价结果决定下一步治疗措施，有助于降低假阳性率，准确指导临床决策。

△SUVmax值和△SUVmax%值高的患者预后相对较好，在治疗中期暂时不需要改变目前的治疗方案，但需要动态监测，以避免复发或残余病灶进展。对于△SUVmax值和△SUVmax%值较低者，建议取病理活检，或进一步更改治疗方案。而对于新药的研究，高△SUVmax值和△SUVmax%值表明，该药治疗效果较好，患者病情得到明显改善。

综上所述，根据PET-CT检查结果，在ENKL的3种疗效评价方法中，Deauville 5分法、△SUVmax和△SUVmax%法具有较高的预测价值，优于IHP法。在治疗中期，利用Deauville 5分法、△SUVmax法和△SUVmax%法，能够提高阴性预测值和准确度，降低假阳性率，但仍需要扩大样本量进行临床试验证实。对于3种方法提示病情进展者，建议进一步探讨治疗方案，或取病理活检进行确证。