杨婧如 熊兴林 顾艮莹

1.南京医科大学附属妇产医院(南京市妇幼保健院)(210004)；2.南京医科大学附属明基医院

子宫内膜异位症(EMS)是导致育龄期妇女下腹疼痛的主要原因之一[1]。表现为慢性下腹痛、痛经甚至不孕不育,组织病理学上呈良性改变,有很强的浸润、侵袭、转移能力,对患者身心健康带来严重危害[2]。EMS的发病机制尚不清楚,炎症和血管的形成是两个重要环节,但临床无法仅此确诊或排除EMS。相关研究显示,EMS患者血清中较多指标随疾病的发展有所波动[3]。血清中糖链抗原125(CA125)是目前临床EMS的常规辅助检查指标,但特异性较差应用局限；人附睾分泌蛋白4(HE4)敏感度与CA125相当,但特异度更高[4]。血管内皮生长因子(VEGF)参与多种伴有血管增生的生理与病理过程,表达与EMS的发生发展密切相关[5]。因此本研究通过检测子宫内膜异位症患者血清CA125、HE4及VEGF水平变化,探讨其诊断子宫内膜异位症价值。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取2014年5月—2019年5月在本院妇科收治的子宫内膜异位症行子宫内膜异位症手术患者(病例组)。入组标准：①符合相关诊断标准[6]；②经影像学检查及术后病理组织活检明确诊断；③术前未接受激素类药物治疗；④年龄20～40岁,首次发现子宫内膜异位症且未接受过治疗；⑤非月经期且均未妊娠；⑥患者及及家属知情同意并配合治疗。排除标准：①妊娠或哺乳期妇女；②6个月内有甾体类激素治疗史；③合并严重的心肝肾功能不全及全身免疫系统疾病；④病理证实同时患有子宫腺肌症；⑤异常器官出血且未确诊；⑥合并严重意识障碍无法完成本研究。同期正常体检女性为对照组。本研究经医院伦理委员会批准。

1.2 检测方法

取病例组患者入院后第2d晨空腹静脉血,对照组体检时取静脉血,采用酶联免疫吸附法(ELISA)法检测血清CA125、HE4及VEGF。低温离心机、电热恒温箱、全自动酶免分析仪、移液器购于德国艾本德公司；CA125、HE4及VEGF ELISA试剂盒购于上海博耀生物科技公司。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 一般资料比较

病例组共纳入500例,年龄(32.6±7.7)岁(20～40岁),月经周期(28.6±2.7)d(27～32d),经期(5.6±1.3)d(4～7d),病程(2.11±0.78)年(1～3年)；美国生育协会分期,Ⅰ～Ⅱ期160例,Ⅲ～Ⅳ期340例；单侧卵巢囊肿340例,双侧卵巢囊肿50例,子宫直肠窝包块110例。对照组55例,年龄(31.8±6.9)岁(21～39岁),月经周期(29.5±2.6)d(28～31d),经期(5.8±1.5)d(4～7d)。两组一般资料具有可比性(P<0.05)。

2.2 两组血清CA125 、HE4 及VEGF 水平比较

血清CA125、HE4、VEGF水平病例组高于对照组,且病例组Ⅲ～Ⅳ期患者水平高于Ⅰ～Ⅱ期患者(均P<0.01)。见表1。

表1 两组血清激素水平比较

2.3 血清CA125 、HE4 、VEGF 诊断EMS 效率

ROC曲线分析显示,血清CA125、HE4、VEGF指标联合检测诊断EMS的AUC、特异性均高于单一指标。见表2、图1(2138页)。

表2 血清各指标检测诊断EMS 效能

3 讨论

EMS具有较强的侵袭、黏附、复发、恶变等恶性生物学特性,表现为盆腔慢性疼痛、月经失调、痛经、性交痛及不孕,发病率达15%,并具有侵袭性生长、复发率高等特点[7]。研究显示,EMS可能与机体代谢、内分泌状态改变及遗传等因素有关,还可能与卵巢分泌激素及免疫失调有关[8]。近年有学者发现,EMS患者预后发生子宫内膜癌的几率高于正常女性。EMS与盆腔恶性病变症状相似,在早期很难通过影像学发现较小的病变,目前临床上缺乏安全可靠的实验室诊断方法[9]。因此,迫切需要寻找无创、敏感、特异的血清标志物用于EMT的早期诊断。

血清CA125是广泛分布在人体生殖道和子宫内膜的膜抗原,与包括EMS在内的多种妇科疾病有关,临床主要应用于检测EMS的严重程度及预后。有研究显示,CA125在EMS患者血清中阳性率为37%～53%,其阳性率与病情进展程度一致[10]。还有诸多研究显示,CA125在异位内膜组织中的表达水平明显高于在位内膜,尤其是在子宫腺肌症和深部浸润患者血清中浓度升高。CA125作为临床诊断EMS的血清标志物,特异度有一定局限性,需辅助其他指标诊断[11-12]。临床研究显示, HE4主要在生殖系统、呼吸道、结肠黏膜等组织中表达,正常卵巢表面上皮无血清HE4表达,在卵巢癌患者血清中明显高表达。HE4诊断EMS的敏感度低于CA125,但对EMS恶性转化的诊断有较高特异性[13]。VEGF基因是一种高度特异性的血管内皮细胞有丝分裂原,可特异性刺激内皮细胞生长、增加微血管通透性,促进内皮细胞及小血管形成,在参与血管生成过程中起着中枢调控作用[14]；还可通过活化磷脂酶C和刺激第二信使促进血管内皮细胞的有丝分裂,降解细胞外蛋白水解和基底膜,促进血管内皮细胞的迁移和增生[15]。有学者通过检测VEGF在EMS患者子宫内膜、异位内膜和正常妇女内膜腺上皮细胞的表达水平发现,VEGF在EMS患者组织中表达水平高于正常妇女,提示VEGF可促进异位病灶新生血管形成,促进EMS病情进展[16]。

本研究结果显示,病例组患者血清CA125、HE4及VEGF水平均高于对照组,且Ⅲ～Ⅳ期患者水平高于Ⅰ～Ⅱ期患者。提示EMS患者血清CA125、HE4及VEGF水平明显升高。 ROC曲线分析,血清CA125、HE4及VEGF指标联合检测提高了诊断EMS的效率,AUC及特异性均高于单一指标检测。

综上所述,EMS患者血清中CA125、HE4及VEGF水平高表达,3项指标联合检测诊断EMS有较高的敏感度和特异度,可为临床治疗EMS提供参考依据。