陈晓锋 徐 娟 王慧萍 李 鹏 宁丽峰

国家卫生健康委科学技术研究所( 北京,100081)

药物共晶技术在不改变药物活性成分的基础上,能够显著改善药物的物理化学性能[1-7]。目前共晶研究已经成为晶体学研究以及制药工业领域关注的重点方向[8-12]。噁拉戈利(Elagolix)是美国FDA批准用于治疗中度或重度子宫内膜异位症疼痛的药物[13]。通过共结晶研究探索噁拉戈利的新型固体形式,不仅能突破原研药厂的专利封锁,而且还能加快该药物在国内的上市。本研究经过一系列共晶筛选试验,得到了噁拉戈利-帕莫酸的共晶化合物,采用现代晶型研究技术对共晶结构进行表征,对其共晶结构物理稳定性进行观察。

1 材料与方法

1.1 材料和试剂

噁拉戈利原料药(意大利新化学公司,批号：20190513)、帕莫酸(阿拉丁试剂公司)纯度均>99%(高效液相色谱法面积归一法测定)；所有溶剂均为试剂级别。

1.2 噁拉戈利共晶的制备

在普通50ml三角瓶中,加入噁拉戈利50 mg(0.079 mmol)和帕莫酸30.2 mg(0.079 mmol),加入2ml甲醇,升温回流30min,而后缓慢降温,混合液室温缓慢挥发1周,得到白色粉末状固体。

1.3 晶型鉴定方法

1.3.1粉末X-射线衍射法(PXRD)使用德国布鲁克BRUKER D8 X-射线粉末衍射仪。实验条件: Cu Ka1(λ= 1.5406Å)；管压 40 kV；管流 40 mA；时间常数0.1S；测试范围5°～ 90°。实验样品经研磨并过筛并且精密称量50mg检测。

1.3.2热重分析法(TG)使用瑞士梅特勒热重分析仪(TGA-1型)。实验条件:氧化铝坩埚；温度检测范围30～400℃；升温速率10K/min；氮气流速 50ml/min。准确称取样品5～10mg检测。

1.3.3差示扫描量热法(DSC)使用瑞士梅特勒公司(DSC-1 500)量热仪。实验条件：铝坩埚,升温速率10K/min,升温区间30～400℃。精密称取2～4mg样品检测。

1.3.4傅里叶变换衰减全反射红外光谱(FTIR-ATR)使用美国Perkin Elmer公司产的红外光谱仪(Spectrum 400型)。实验条件：光谱测量范围450～4000 cm-1；分辨率4.00cm-1；采用衰减全反射技术测定红外光谱技术。将干溴化钾(50 mg)在研钵中磨细,加入样品(1～2 mg)轻轻混合,避免结晶形成。用手动压机压出小球。数据分析使用频谱软件。

1.3.5稳定性研究使用恒温恒湿的药品稳定性培养箱(DAA-1型,上海一恒科学仪器有限公司)。测试条件：温度60℃；湿度(90±5)%；光照(4500±500)lx。取 3个样品(批号：20200501),在药品稳定性培养箱中放置10d后,分别用粉末X-射线衍射仪和高效液相色谱仪测定样品的晶型和纯度,其中样品纯度以3次检测的平均值为最终结果。

2 结果

2.1 PXRD

噁拉戈利-帕莫酸与帕莫酸的PXRD比较图谱见图1(封二)。共晶化合物在2.35°、7.5°和14.4°有新的特征峰生成,并且帕莫酸配体在8.3°和15.6°特征峰消失。 表明噁拉戈利共晶在衍射峰数量、位置、强度等方面与配体有明显差异。

2.2 TG

噁拉戈利-帕莫酸的共晶TG图谱见图2(封二)。共晶化合物在升温阶段没有存在明显的失阶现象,说明共晶化物为非溶剂化合物。

2.3 DSC

噁拉戈利-帕莫酸共晶和帕莫酸的DSC图谱见图3(封二)。噁拉戈利-帕莫酸共晶的熔点是162.5℃,而帕莫酸的熔点是327.3℃,故可以用DSC表征噁拉戈利的共晶形式。

2.4 FTIR-ATR

噁拉戈利-帕莫酸共晶以及帕莫酸的FTIR-ATR图谱见图4(封二)。帕莫酸与噁拉戈利形成共晶后,羰基的伸缩振动由1655cm-1裂分为1704cm-1和1651cm-1两个强峰,同时羟基的伸缩振动由3275cm-1尖峰蓝移至3420cm-1宽峰。

2.5 稳定性

在稳定性实验并放置10d的样品取样,分别进行PXRD表征和高效液相(HPLC)纯度检测,发现噁拉戈利-帕莫酸共晶样品的特征峰并未发生变化,并且共晶样品的纯度未降低,说明共晶样品的晶型和质量均没有改变。见表1。

表1 不同样品稳定性实验前后纯度比较

3 结论

药物的理化性质是影响其在临床应用中的关键因素之一,对药物理化性质的改善研究一直是研究人员关注重点,药物共晶是目前改善原料药物化性能的新的方法和手段。在本研究中选择噁拉戈利作为活性分子通过与不同配体结合,采用溶剂结晶法得到噁拉戈利-帕莫酸共晶,对得到的共晶结构分别采用PXRD、DSC、TG、FTIR-ATR等晶型结构鉴定分析,并对共晶化合物进行了稳定性试验研究,实验证明噁拉戈利-帕莫酸共晶具有良好的稳定性。因此笔者认为噁拉戈利-帕莫酸共晶很有希望成为噁拉戈利新的固体制剂形式。