朱菊平 姜宇海 郄中宏 高永辉 王洁丽 刘春兴*

1.华东疗养院(无锡,214000)；2.江苏省无锡市第二人民医院

功能失调性子宫出血(DUB)可分为无排卵性DUB和排卵性月经失调[1]。围绝经DUB占功能性DUB 50%[2]。血管内皮生长因子A(VEGFA)能够促进血管增生及增强血管通透性[3],异常表达可能会引起胚胎血管生成障碍导致流产发生[4]。可溶性血管内皮生长因子受体1(sFlt-1)是近年发现的在抗血管生成中发挥重要作用的因子,通过拮抗VEGFA发挥作用[5]。sFlt-1抗血管新生的作用在子宫内膜癌、先兆子痫等疾病中均有研究证实[6-7]。有研究表明,DUB的发生与子宫内膜血管过度形成有关,子宫内膜血管新生受多种因子调控,VEGFA是其中作用最强、特异性最高的调控因子[8]。推测VEGFA及其受体sFlt-1可能与DUB的发生有关,但二者在围绝经期DUB作用尚研究较少。本研究探讨VEGFA及其受体sFlt-1与围绝经期DUB关系,为早期临床诊断提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年1月—2019年9月无锡市第二人民医院收治住院的围绝经期DUB患者78例(观察组),年龄(48.2±5.1)岁,华东疗养院体检妇女75例(对照组),年龄(47.7±4.8)岁。纳入标准：①DUB诊断参照相关[9]标准；②临床资料完整；③患者及家属均并签署知情同意书。排除标准：①伴有严重心、肺、肝、肾功能不全者；②伴有其他妇科系统疾病；③近6个月内使用激素治疗者。本研究经本院伦理委员会审批。

1.2 检测方法

采集空腹静脉血清,酶联免疫吸附法测定血清VEGFA、sFlt-1水平,试剂盒均购自上海群己生物有限公司。化学发光法(贝克曼UniCel DXI800化学发光免疫分析仪)测定血清雌二醇(E2)、睾酮(T)、卵泡刺激素(FSH)水平,彩色B超(GE公司E9彩色超声仪)测定子宫内膜厚度；PBCA评分法评价两组月经量,≥100分为月经量异常,<100分为月经量正常。

1.3 统计学分析

2 结果

2.1 治疗前血清VEGFA 、sFlt-1 及相关因子水平

与对照组相比,观察组治疗前血清VEGFA、FSH水平降低,sFlt-1、T、子宫内膜厚度、PBAC评分升高(均P<0.05),E2无差异(P>0.05)；观察组治疗后血清VEGFA、FSH水平升高,sFlt-1、T水平、子宫内膜厚度、PBAC评分降低(P<0.05),E2无差异(P>0.05)。见表1。

2.2 血清VEGFA 、sFlt-1 水平与相关指标相关性

Pearson法分析显示,血清VEGFA水平与sFlt-1、子宫内膜厚度、PBAC评分、T水平呈负相关,与FSH呈正相关；血清sFlt-1水平与子宫内膜厚度、PBAC评分、T水平呈正相关,与FSH呈负相关,均P<0.05。见表2。

表1 各组血清VEGFA 、sFlt-1 及相关因子水平

表2 血清激素指标各相关性

2.3 血清VEGFA 、sFlt-1 水平对围绝经期DUB 的诊断价值

血清VEGFA、sFlt-1诊断围绝经期DUB效能见表3、图1。

表3 血清VEGFA 、sFlt-1 水平诊断围绝经期DUB 价值

图1 血清VEGFA 、sFlt-1 诊断围绝经期DUB ROC 曲线

3 讨论

功能性DUB是患者子宫内膜微环境失衡。雌激素同子宫内膜细胞中受体结合,促进子宫内膜功能层上皮细胞和腺细胞增殖,促进子宫血液循环,增加子宫内膜敏感性,若长时间受到单一雌激素作用,没有孕激素的拮抗作用,子宫内膜厚度会长期处于增殖期无法正常转化至分泌期,进而出现异常的子宫内膜脱落,不利于患者预后[10]。围绝经期DUB可引起不同程度的贫血、继发乏力及心肌供血不足等,易反复发作[11]。围绝经期DUB患者一般无排卵功血,多表现为子宫内膜出血和止血异常。目前临床治疗常采用激素、刮宫、子宫内膜切除及子宫切除等方法,且诊断方式一般采用排除法及创伤性检查,如子宫切除后病理检查、宫颈细胞学检测、刮宫及活体组织检查等[12],对患者造成创伤且诊断速度较慢。因此,寻找快速准确的诊断指标十分必要。

VEGFA基因是血管生成过程中唯一对内皮细胞有特异性的生长因子,参与了多种病理生理过程的血管形成[13]。主要在血管内皮细胞中表达,通过自分泌或旁分泌机制促进血管扩张,增加血管通透性,促进内皮细胞增殖、迁移和结构的形成,诱导血管生成[14]。有研究发现,VEGFA的高表达与多种生殖过程,如卵泡发育、卵巢黄体形成等有关[15]。在人类正常月经周期中,VEGFA蛋白在月经期、分泌期表达较强[16]。sFlt-1是VEGFA的受体,能够阻断VEGFA的生物活性[17]。对胎盘生长因子(PLGF)有高度亲和力,主要通过下调并抑制PLGF的生物学功能而影响血管壁的完整性及通透性[18]。有研究证实,VEGFA在无排卵性DUB患者子宫内膜单纯性增生和复杂性增生腺体上皮中表达显著降低,VEGFA的低表达导致子宫内膜中微血管形成减少,可能导致子宫内膜血管发育不良,引起子宫异常出血[19]。有研究发现,sFlt-1在子痫前期胎盘绒毛组织中表达水平升高4倍,VEGF/sFlt-1比值下降70%,sFlt-1升高可能抑制了胎盘血管生成[20]。围绝经期DUB与患者子宫内膜血管的异常形成有关,因此VEGFA、sFlt-1可能参与调控了围绝经期DUB的发生。

本研究显示,观察组血清VEGFA、FSH水平低于对照组,sFlt-1、T水平、子宫内膜厚度、PBAC评分高于对照组,提示血清VEGFA、sFlt-1可能参与了围绝经期DUB的发生。VEGFA能为血管内皮的形成提供重要基质,其低表达可能导致子宫内膜中微血管的形成相应减少,引起子宫内膜血管发育不良,子宫内膜厚度增大。sFlt-1高表达可能阻断了患者VEGFA的生物活性,抗血管生成效力增大。观察组治疗后血清VEGFA、FSH水平得到升高,sFlt-1、T水平、子宫内膜厚度、PBAC评分降低。提示治疗后患者血清VEGFA、sFlt-1、性激素水平及子宫内膜厚度均得到改善小。相关性分析结果显示,血清VEGFA水平与sFlt-1、子宫内膜厚度、PBAC评分、T水平呈负相关,与FSH呈正相关；血清sFlt-1水平与子宫内膜厚度、PBAC评分、T水平呈正相关,与FSH呈负相关。提示血清VEGFA与其受体sFlt-1可能共同参与调控了围绝经期DUB的发生发展,与患者子宫内膜厚度、月经量及激素水平有一定相关性。ROC显示,血清VEGFA联合sFlt-1诊断围绝经期DUB的价值高于单独检测,可作为潜在生物学指标。

综上所述,围绝经期DUB患者血清VEGFA呈低表达,sFlt-1呈高表达,二者呈负相关,且与患者子宫内膜厚度、激素水平、PBAC评分相关；二者联合检测可能作为诊断围绝经期DUB的潜在生物学标志。本研究存在一定不足之处,在血清VEGFA、sFlt-1与DUB的关系中未对其分子层面作用机制进行深入研究,仍需扩大样本量继续探究。