冯贻东 冯汉林

高血压是多种心血管事件的主要诱发因素之一,血压水平与心脑血管疾病发生发展存在密切的因果关系。血压升高与脑卒中、冠心病、心力衰竭、心房颤动等均具有高度相关性,因此,有效的控制血压是预防和减少心血管死亡率的重要干预手段。结合我国以往进行的4 次大型高血压发病率流行病学调查及最新的2012～2015 年流行病学调查,统计结果提示,高血压的发病率持续大幅度走高。见图1。从建国后约为5%发展到2015 年18 岁及以上居民高血压患病粗率为27.9%(标化率23.2%),患病人数比例增加了4～5 倍,且随着我国建国后人口基数的增加,我国高血压患者的规模惊人。并且,根据最新的统计结果显示,高血压发病对性别不敏感,并且年轻化趋势增强。国际高血压标准的更新有可能进一步增加高血压患者的人数；根据流行病学提示高血压的发病原因,随着社会的发展、生活标准的提高、工作节奏的加快、生活与竞争压力的增加、生活行为方式与习惯的改变,可以推测高血压发病率应该会在相当长的时期内保持强劲的增长趋势。高血压的主要危害来源于与其他心血管疾病合并导致的各种心血管事件与相关脏器功能的损害,高血压最终治疗目的是降低心血管事件的发生率。因此高血压的治疗根据综合风险评估后一般采用非药物与药物并举的方式进行。由于高血压基础研究长期进入瓶颈,因此针对于高血压的治疗最直接并且最有效的方式为通过各种手段综合降低血压。从现代针对抗高血压药物的研发与进展观察,世界各国对于抗高血压药物的研发主要集中于直接降压药物的研究。

1 抗高血压药物研发数量趋势

现代抗高血压药物研发从20 世纪中叶开始起步,并随着现代生理学与药学的进展,开始进入到高速发展时期,但进入21 世纪后,传统抗高血压药物的发展大幅放缓。

1.1 已上市药物 目前,已经在全球上市的抗高血压药物数量众多,以传统抗高血压作用机制为主。美国食品药品监督管理局(FDA)代表了新药研发的国际标准与水平,通过梳理FDA 历年批准的抗高血压药物可以看出,常规抗高血压药物的研发高峰期处于20 世纪80～90 年代,在20 年间共批准了40 个抗高血压药物,而在80 年代以前,由于基础医学研究对高血压尚处于积累阶段,是抗高血压药物研发的蓄力期；但在90 年代后,21 世纪常规抗高血压药物逐渐淡出新药研究热点领域(见图2,表1)。

针对于抗高血压药物的临床使用与指南中使用的药物也多偏重于80～90 年代批准的药物。抗高血压药物研究的放缓,可能与高血压基础医学研究进展缓慢、新药开发成本增加、临床获益与市场比例降低等相关。

图1 我国高血压发病率

图2 FDA 历年批准抗高血压药物数量

表1 FDA 历年批准抗高血压药物汇总

续表1

1.2 在研药物

1.2.1 Ⅲ期临床试验药物 目前在研的直接用于降低血压的药物数量较少,处于Ⅲ期临床试验的药物较少；其中sparsentan 是口服的双向ACEI 并具有高选择性的Eta 受体阻滞作用,与厄贝沙坦相比,本品能显著降低蛋白尿程度［1］。TRC-150094 是沉默信息调节因子2 同源体1(SIRT1)激动剂,主要与代谢性疾病相关,不是主要用于高血压但有可能用于高血压的综合治疗［2］。L-瓜氨酸据报道对于高血压的治疗具有一定的辅助作用［3］；另有CRTA-04［4］、YHP-1701［5,6］处于临床研究中。

1.2.2 Ⅱ期临床试验药物 处于Ⅱ期临床研究的药物数量较多：Firibastat(前称QGC001)是一种(first-in-class)的高血压药,减缓血管紧张素Ⅲ的产生,是由Quantum Genomics 公司选择的首个BAPAI 候选药物,该药是一种前体药物,在大脑中递送EC33 产物,后者是一种选择性和特异性的氨肽酶A 抑制剂,从而防止脑内血管紧张素Ⅲ的产生,通过抑制Aminopeptidase 发挥中枢降压作用,且不会影响外周血管紧张素系统(RAS)活性［7］。PL-3994 是一种心钠素激动剂,能与ACEI 产生协同作用发挥降血压效果,有望临床中与降压标准疗法联合使用［8］。Praliciguat(IW-1973)是一种口服、可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)刺激剂,用于糖尿病肾病和左室收缩功能尚存的心力衰竭(HFpEF)的潜在治疗,可改善血管和代谢功能,并减少与这些疾病相关的炎症和纤维化,虽有降血压作用,但主要用于其他心血管疾病的治疗［9］。LHW-090是膜金属内肽酶抑制剂,临床试验表现出明显的降压作用,并且与安慰剂组比较没有明显的不良反应［10］。Rostafuroxin 是一种钠钾离子通道转换酶抑制剂,同时能影响Src 信号通路,在降低血压的同时兼具对心脑肾的保护作用［11］。Vasomera研究代号PB-1046 具有较好的生物活性,临床试验中仅需皮下注射1 次/周即可发挥较好的临床效果［12］。此外,处于Ⅱ期临床试验中的药物还有SPH-3127［13］、HCP-1803［14］、KKM-1011［15］等。

1.2.3 Ⅰ期临床试验药物 目前部分处于I 期临床研究的抗高血压药物多处于报道阶段,部分药物作用机制尚未公布。CIN-107(RO 6836191)是高度选择性的醛固酮合成酶抑制剂,能在升高血清醛固酮水平的同时增加尿清除率,且不会影响体内皮质醇水平［16］。ALN-AGT 是一种长效的抑制血管紧张素抑制作用的RNAi,采用ESC-GalNAc 缀合技术,并且试验表明该药物不会透过胎盘屏障,有应用于妊娠高血压的潜力［17］。其他处于Ⅰ期中的抗高血压药物还有L-钙通道抑制剂(tylerdipine)［18］、钾通道拮抗剂(SHR-0532)［19］、AD-2012［20］、AD-2071［21］、AD-2072［21］、CKD-386［22］、LY-3322207［23］等。

1.3 固定剂量复方抗药血压药物的开发 不同机制的抗高血压药物单独使用在理论上具有显著的降血压潜力,但是经过长期的临床观察,使用单一的抗高血压药物仅能在部分高血压患者中达到预期治疗效果。仅约1/3 的患者可以使用单一抗高血压药物达到治疗预期；1/3 的患者需要使用两种抗高血压药物达到降压效果；1/3 的患者需要采用＞2 种抗高血压药物才能达到预期的降压作用［24］。

一项包括了42 个临床试验,涉及11000 例患者的荟萃分析研究表明,与单一药物相比,≥2 种抗高血压药物联合使用的降血压效果显著高于单一抗高血压药物［25］。

通过几十年的数据积累,临床表明高血压患者的发病原因复杂多样,个人对于药物的反应性不一,虽然高血压患者群体逐年增加,但是研究发现使用单一抗高血压药物的效果往往与临床预期相去甚远。因此,目前抗高血压药物在新型药物研发进展缓慢的背景下,开始对抗高血压药物的联合应用进行开发,以二次挖掘已有抗高血压药物的临床治疗潜力,并且联合使用抗高血压药物能从多方面使患者受益。

针对抗高血压药物的联合应用研究从20 世纪60 年代开始,代表性联合方法为甲基多巴+噻嗪类利尿药和利血平-肼屈嗪-氢氯噻嗪；70 年代代表性联合方法为噻嗪类分别与钾通道利尿剂或螺内酯、噻嗪类分别与β 受体阻断剂或可乐定联合使用；80 年代的代表性联合方式为ACEI 与噻嗪类利尿药联合使用；90 年代代表性方法为低剂量β 受体阻断剂与噻嗪类利尿药、ACEI 与钙通道拮抗剂联合使用等［26］。

目前,已经有近60 种联合使用药物获得批准,并应用于临床。某些活性成分在联合使用后,既能保证优良的降压效果并能降低单种药物的剂量,从而降低单一药物的不良反应风险,并且获得综合的降压效果,临床获益率优于单一用药。

2 抗高血压药物开发靶点进展

虽然目前抗高血压药物研究进入放缓阶段,但是由于目前已有的高血压治疗方式仍存在大量的临床需求,针对高血压的治疗靶点依然属于研究的重点领域。

钙池操纵性钙通道(store-operated calcium channels,SOCC)是近年来发现对心血管系统具有重要影响的生物治疗靶点,由于Ca2+浓度增加能导致血压升高,因此CCB 可以有效治疗高血压。目前已上市的CCB 主要作用于电压操纵性 Ca2+通道(VOCC),但由于心脏具有同样的作用位点,因此VOCC阻滞剂也会进一步影响心脏功能；但目前研究发现SOCC 在降血压的同时对于心脏的影响较小,因此SOCC 是一类具有较好的临床获益潜力的高血压治疗靶点［27］。

近年来脑啡肽酶(neprilysin,NEP)受到广泛关注,脑啡肽酶是一种内肽酶,可以降解多种具有血管舒张作用的内源肽类,从此引起血管收缩。脑啡肽酶抑制剂能有效抑制脑啡肽酶的活性,发挥抗高血压作用。脑啡肽酶抑制剂(NEPI) 单独使用治疗高血压不及标准化药物,但与其他相关药物联合使用治疗高血压有望发挥更好的治疗效果［28］。

嘌呤P2X3 受体(purinergic P2X3 receptor)位于颈动脉体中,研究发现在高血压状态下该受体数量显著上调。嘌呤P2X3 受体是ATP 配体离子通道,能调控传入神经的信号强度,研究人员发现使用P2X3 受体抑制剂能产生显著的降血压作用［29］,研究表明该靶点有可能成为下一个重要的高血压治疗靶点。WNK 激酶是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,WNK1 能通过调节血管张力从而发挥对血压的调整作用；原发性高血压患者外周血WNK1/SPAK 表达水平明显升高,WNK1/SPAK近年来逐渐成为潜在的高血压治疗靶点［30］。小胶质细胞的活化与神经性高血压的发病具有显著的相关性,尤其在顽固性高血压中起着重要作用［31］。内皮素1 是至今发现缩血管作用最强的血管活性物质,其能有效维持血管的张力。针对内皮素受体,目前已有多个内皮素受体拮抗剂药物进入到不同的临床试验阶段并已有药物上市,已经成为一类新的高血压治疗药物靶点［32］。Apelin 是一种多肽,是广泛存在于各器官APJ 受体的配体。近年来,针对于Apelin 的研究主要集中于心血管领域。Apelin 能刺激NO 的生成导致血管舒张,降低血压［33］。此外,PPARδ［34］、mTORC2［35］、炎症小体Nlrp3［36］、microRNA-126［37］、肾素原受体(proreninre-ceptor,PRR)［38］、Mevalonate 通路［39］、Uromodulin［40］等均发现与高血压的发生或引起的损伤［36］具有密切的相关性,未来有可能成为治疗高血压的新的作用靶点。

3 讨论

目前治疗高血压的药物已成为上市药物领域中的重要构成部分,并且伴随我国生活方式与节奏的改变,高血压发病率居高不下,因此抗高血压药物的市场未来增长势头强劲。但是,经过几十年的研究与发展,临床使用表明高血压一旦开始药物介入阶段,则进入到长期的治疗过程。虽然大部分的单独用药可以发挥有效的降压作用,但是抗高血压药物的耐药性及顽固性高血压的治疗仍是抗高血压治疗的重点。目前针对抗高血压药物治疗瓶颈的解决方式主要分为寻找新靶点药物和固定剂量联合用药,但仍有巨大的临床缺口需要更加深入的基础研究以给抗高血压药物的研发提供新的靶点。

随着法律法规的系统完善、长期用药开发的成本激增和医学基础研究的进展缓慢,高血压新药的研发难度进一步增加。针对于目前高血压治疗现状而言,临床反应良好的患者已经具有较好的药物解决方案,未来针对于抗高血压药物的研发将主要集中于高血压耐药人群及顽固性高血压人群等细分领域。