莫娟，欧阳俊，王颖，杨腾舜，刘罗坤

（长沙市第一医院 1.医务科，2.内分泌科，湖南 长沙 410005）

糖尿病周围神经病变（diabetic peripheral neuropathy,DPN）是2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus,T2DM）患者最主要的并发症之一，多见于两侧肢体呈现对称性麻木、疼痛或其他异常感觉。可导致患者难治性溃疡，甚至可能截肢，使患者生活质量下降，所以对其早期诊断、早期预防极为重要[1-4]。DPN 发病机制非常复杂，具体病因学说各有不同。很多报道显示，脂代谢异常与DPN 发生有很大关系[5-8]。Betatrophin（又名Lipasin、RIFL、ANGPTL8）是近年来新发现因子，能调节血脂和血糖，可作为糖脂代谢相关疾病的重要调控因子和治疗新靶点[9-11]。血清Betatrophin水平在T2DM周围神经病变患者中是否有变化，本研究通过检测T2DM 患者中血清Betatrophin水平，研究其与DPN 相关性，为DPN 预防和治疗提供新 思路。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年1月—2016年11月在长沙市第一医院就诊的88例T2DM 患者作为研究对象。其中，男性43例，女性45例；年龄45 ～82岁；病程7 d ～31年。参照中国T2DM 防治指南（2013年版）[2]，根据DPN 症状临床症状、体征及电生理检查结果，分为58例DPN组和30例未合并DPN（NDPN）组。排除标准：①糖尿病酮症酸中毒；②糖尿病高渗性昏迷；③严重肾功能不全；④恶性肿瘤；⑤妊娠或哺乳 妇女。

1.2 方法

1.2.1 临床指标检测 记录两组年龄和糖尿病病程，测身高、体重及血压，计算体重指数（BMI）。全部受试者采血前禁食＞12 h，次日清晨采空腹血检测空腹血糖（FPG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、血尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）及甘油三酯（TG）。

1.2.2 血清Betatrophin水平检测 采用ELISA 法测定血清Betatrophin水平，试剂盒购自武汉市伊艾博科技有限公司，批内变异系数≤6.5%，批间变异系 数≤9.2%，严格按照试剂盒说明书进行操作。

1.2.3 神经电生理检查 采用丹迪Keypoint 肌电图/诱发电位仪，检测正中神经、尺神经及腓总神经的运动支和正中神经、尺神经及腓肠神经的感觉支传导速度、潜伏期及波幅。

1.3 统计学方法

数据分析采用SPSS 22.0统计软件。正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，比较用t检验；非正态分布的计量资料以中位数和四分位数间距M（P25，P75）表示，比较用非参数检验Mann-WhitneyU检验；影响因素分析用多因素Logistic 回归模型，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组各指标比较

两组糖尿病病程比较，经t检验，差异有统计学意义（P＜0.05），DPN组高于NDPN组；两组血清Betatrophin水平比较，经非参数检验Mann-WhitneyU检验，差异有统计学意义（P＜0.05），DPN组高于NDPN组。两组年龄、BMI、收缩压、舒张压、BUN、Scr、FPG、HbA1c、TG、TC及LDL-C 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组各指标比较

2.2 Logistic 回归分析

以是否合并DPN 为因变量，以糖尿病病程、Betatrophin 为自变量，行多因素非条件一般Logistic回归分析。结果显示糖尿病病程和血清Betatrophin水平是影响T2DM 患者DPN的独立危险因素（P＜0.05）。见表2。

表2 DPN 危险因素的Logistic 回归分析参数

3 讨论

糖尿病导致各类周围神经问题，其神经病变的临床过程、分类、纤维受累类型和大小及病理生理机制均各有不同[5]。报道显示，随着T2DM 患病时间延长，神经病变发病率呈上升趋势，DPN 发生与糖尿病病程有一定相关性[2，7-8]。本研究发现，与NDPN组比较，DPN组糖尿病病程延长，与相关研究报道一致[12-13]。

研究发现，糖尿病高血糖状态和血脂异常等因素均导致神经病变风险增加，其中高脂血症在糖尿病神经病变中扮演重要角色[5-8]。有报道表明，DPN 发病率与高TG、低水平高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）及高水平LDL-C 等相关[14]。MOHAPATRA 等[15]对DPN患者进行1项病例对照研究发现，DPN 患者TG 升高，且HDL-C 随着DPN严重程度进展而降低。SMITH等[16]通过T2DM 患者皮肤活组织检查来测量表皮内的神经纤维密度发现，TG与小无髓鞘轴突的损伤相关，表明高TG 使周围神经病变风险大大增加。

Betatrophin是新发现的激素，产生在脂肪和肝脏等组织，能调节血糖水平和血脂代谢[9-11]。ZHANG[9]发现，在腺病毒介导Betatrophin 过表达的小鼠血清TG水平增加，重组Betatrophin 能抑制脂蛋白脂肪酶（lipoprotein lipase，LPL）活性，Betatrophin 可能是通过抑制LPL 活性，降低TG 清除而升高血清TG水平。WANG 等[17]报道，敲除Betatrophin 基因的小鼠与野生型小鼠比较，在禁食状态下血浆TG水平相似，但在重新摄食状态下血浆TG水平降低，且体内LPL 活性升高。因此，Betatrophin在脂质代谢中发挥重要的作用。除参与脂质代谢调节外，YI 等[10]研究显示，Betatrophin 刺激小鼠体内胰岛β细胞增殖，提供糖尿病治疗的新靶点。由此推测，Betatrophin 可能成为糖尿病及其并发症患者的重要调节因素。然而，关于Betatrophin与T2DM DPN的相关性研究目前尚处于空白。本研究旨在比较血清Betatrophin水平在DPN 患者与NDPN 患者的差异，并探讨分析DPN的危险因素。

国外报道发现，Betatrophin 具有调节TG水平等脂质代谢的重要作用[9，18-19]。GAO 等[20]研究发现，与正常糖耐量者和糖耐量异常者相比，新确诊T2DM 患者的血清Betatrophin 升高，并且与TG水平呈正相关。GHASEMI 等[21]临床病例对照研究显示，T2DM 患者Betatrophin与TG、TC 呈正相关。FENZL 等[22]亦报道显示，在肥胖和T2DM 患者中，循环Betatrophin浓度与TC、LDL-C及载脂蛋白B水平相关，表明Betatrophin 参与脂代谢异常相关疾病。在肝细胞、脂肪细胞及胰腺β细胞中，Betatrophin 激活ERK 信号传导通路，上调早期生长反应转录因子1和下调脂肪组织TG 脂肪酶（adipose triglyceride lipase,ATGL），通过抑制ATGL的表达来调节脂肪代谢[23]。

综上所述，T2DM 患者血清Betatrophin水平与其周围神经病变有一定相关性，监测血清Betatrophin水平可能有利于T2DM 患者DPN 早期预防和诊治。因为本研究仅限长沙地区人群，研究范围较小且病例数量较少，所以需扩大病例数量进行研究，并考虑其他相关因素予以证实；同时Betatrophin 参与T2DM 患者DPN的作用机制尚需要进一步分析探讨。