高倩闽 陈昕涛 陈伟 姚厚山

结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是最常见的消化道肿瘤之一，全球范围内每年约100万人患CRC［1］，其死亡率位于恶性肿瘤第3位，男性仅次于肺癌、前列腺癌，女性仅次于肺癌、乳腺癌，因此备受关注。外科手术是治疗CRC的主要方法，对于早期、局部晚期以及只有肝、肺少数转移灶的晚期CRC，手术可切除肿瘤病灶，达到根治的目的。虽然CRC手术较为安全，但是对于部分机体恢复功能减退、自身免疫力下降的患者，术后常常发生并发症，尤其是吻合口漏（anastomotic leakage，AL），不但影响手术效果，重者甚至危及生命［2］。因此，预防与治疗AL是降低手术死亡率、提高术后生活质量的关键。本研究通过对926例CRC手术患者进行回顾性分析，旨在探讨术后AL的独立危险因素，以期提出相应的预防措施，为治疗和改善手术患者的预后提供理论参考。

资料与方法

一、研究对象

本研究经医院伦理委员会批准，回顾性分析2010年12月～2014年4月在上海长征医院普外科接受手术治疗的CRC患者的病例资料。纳入标准：（1）术后经病理确诊为CRC；（2）患者及家属对研究内容知情并签署知情同意书。排除标准：（1）伴其他器官肿瘤史；（2）合并其他器官严重功能障碍。共纳入926例病例（男性540例，女性386例），平均年龄（61.0±12.0）岁（范围：14～90岁），患者的临床病理因素见表1。926例患者中AL并发症为62例（6.70%），均发生于术后1～15天，50%集中在术后5～9天发生。

表1 926例结直肠癌患者的临床病理因素

二、临床病理变量

本研究共分析26项可能与术后并发症相关的变量，包括8项人口统计学变量：年龄、性别、身体质量指数（body mass index，BMI）、美国麻醉医师协会评分（American Society of Anesthesiologists score，ASA）［3］和既往病史（高血压、糖尿病、冠心病或心律不齐、脑梗死病史）；8项术前实验室检验指标：术前白细胞计数、血红蛋白、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、白蛋白浓度、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、癌抗原 19-9（cancer antigen 19-9，CA19-9）和粪便隐血检验；6项围手术期变量：是否根治手术、是否腹腔镜手术、术中是否预防造口、手术时间、术中出血量、是否输血；4项术后临床病理指标：肿瘤部位、病理分期、肿瘤大小、分化程度。其中：ASA评分标准为：Ⅰ级，正常健康；Ⅱ级，有轻度或中度系统性疾病；Ⅲ级：有严重系统性疾病，日常活动受限，但未丧失工作能力；Ⅳ级，有严重系统性疾病，已丧失工作能力，威胁生命安全；Ⅴ级，病情危重，生命难以维持的濒死患者［3］。年龄以45、60岁为界分为青、中、老年；BMI以18.5 kg/m2、25 kg/m2为界分为偏瘦、正常、超重；术前检验指标分为阳性、阴性，临床检验指标截断值分别为：白细胞计数10×109/L、血红蛋白120 g/L（男）/115 g/L（女）、谷丙转氨酶40 U/L、谷草转氨酶40 U/L、白蛋白35 g/L、CEA 5 μg/L、CA19-9 40 kU/L；手术时间以3 h、术中出血量以400 mL为界分组；肿瘤部位分为结肠、直肠；肿瘤大小以5 cm为界分组；术后病理分期（pTNM）根据2015年版CRC诊疗规范［6］进行分期。此外，结肠癌的亚组分析中，增加左半结肠和右半结肠癌两组。

三、统计学分析

应用SPSS 17.0软件包处理所有数据。采用χ2检验进行单变量分析，筛选影响术后AL的危险因素，P＜0.05认为差异具有统计学意义。存在显著差异的变量采用多因素Logistic回归分析独立的危险因素，Logistic分析选择基于在最大偏似然估计（LR）逐步向后（Backward）的方式进行，步进概率设置为进入0.05，删除0.10。

结 果

一、术后AL的总体危险因素分析

单因素χ2检验显示，高血压病史、腹腔镜手术和未预防性造口是AL的危险因素（OR=1.852，1.891，5.051；P=0.018，0.027，0.001），见表2。多因素Logistic分析显示这3个因素是AL的独立危险因素（OR=1.907，2.252，5.556；P=0.016，0.006，0.001），见表3。

表2 吻合口漏危险因素的单因素分析

续表

表3 吻合口漏危险因素的多因素Logistic分析

二、结肠癌和直肠癌亚组AL的危险因素分析

结肠癌亚组中，左半结肠是结肠癌亚组AL的危险因素（OR=2.519，P=0.032）。直肠癌亚组中，单因素χ2检验显示高血压病史、腹腔镜手术和未预防性造口是AL的危险因素（OR=2.357，6.180，8.850；P=0.016，0.009，＜0.001）。多因素Logistic分析显示这3个因素是直肠癌亚组AL独立的危险因素（OR=2.597，7.609，9.346；P=0.012，0.007，＜0.001）见表4。

表4 直肠癌亚组吻合口漏危险因素的多因素Logistic分析

三、开腹手术和腹腔镜手术亚组AL的危险因素分析

腹腔镜手术亚组中，χ2检验显示高血压病史、未预防性造口、术中出血≥400 mL是AL的危险因素（OR=2.588，4.587，3.221；P=0.002，0.003，0.001）；多因素Logistic分析显示这3个因素是AL独立的危险因素（OR=2.407，5.376，3.922；P=0.006，0.002，0.001），见表5。分析显示开腹手术亚组中无AL的危险因素。

表5 腹腔镜手术亚组吻合口漏危险因素的多因素Logistic分析

四、未预防性造口亚组和预防性造口亚组AL的危险因素分析

未预防性造口亚组中，高血压病史、术前未贫血、腹腔镜手术、手术时间 ≥ 3 h、术中出血 ≥400 mL、直肠癌是AL的危险因素（OR=1.916，1.988，2.031，1.762，2.026，1.954；P=0.017，0.032，0.016，0.038，0.033，0.014）。 多 因 素Logistic分析显示高血压病史、腹腔镜手术和直肠癌是AL独立的危险因素（OR=1.969，1.859，1.716；P=0.015，0.046，0.059），见表 6。分析显示预防性造口亚组无AL的危险因素。直肠癌未预防性造瘘患者中，高血压、腹腔镜手术和手术时间 ≥ 3 h是AL的危险因素（OR=2.460，6.242，2.315；P=0.019，0.011，0.033）。多因素Logistic分析显示高血压、腹腔镜手术和手术时间≥3 h是AL的独立危险因素（OR=2.796，7.346，2.287；P=0.012，0.008，0.046），见表7。

表6 未预防性造口亚组吻合口漏危险因素的多因素Logistic分析

表7 直肠癌未预防性造瘘亚组吻合口漏危险因素的多因素Logistic分析

讨 论

目前，外科手术仍然是治疗CRC的首选方案，而术后并发症影响患者的生存质量，是衡量手术成功与否的指标之一。据报道，CRC根治术后并发症的发生率为30.0%～40.2%，病死率为3.2%［4］。这些并发症包括胃肠道相关并发症、切口相关并发症，以及呼吸、心血管等多个系统的并发症［5］。这些并发症中，术后AL是CRC手术较严重的并发症之一，可引起腹盆腔感染、脓肿形成或永久性肠造口，如处理不当，不仅影响治疗效果，造成再次手术，甚至可能危及生命［6］。另外，有研究显示，发生AL时炎症因子水平升高，将刺激术中脱落的肿瘤细胞，增加局部复发风险［7］。据文献报道，CRC术后AL发病率差异很大，从3%到28%不等［8］。本研究治疗显示：AL的总体发生率为6.70%；结肠癌患者AL的发生率为6.2%，直肠癌患者AL的发生率为8.2%；开腹手术患者AL的发生率为4.5%，腹腔镜手术患者AL为8.2%；未预防性造口患者AL的发生率为8.3%，预防性造口患者AL的发生率为1.8%，与既往报道的数据一致。

AL的具体发生机制尚不明确，即使严格注意细节，确保术中无张力吻合、吻合血供良好、术前肠道空虚等，AL也经常在无任何危险因素的情况下发生，缺乏防控AL的有效措施。近十余年来，国内外许多学者研究评估了CRC术后并发症的危险因素，然而，由于各研究资料的人群组成不同，结论并不完全一致。这些危险因素归纳起来可分为患者因素和医疗因素两类。

患者因素包括性别、既往史、营养和炎症状态、术前放疗等。例如：Shen等［9］报道，老年患者术前肠梗阻、C反应蛋白≥20 mg/L是AL的独立危险因素；Makela等［10］报道，营养不良、术前体重降低、饮酒史是左半结直肠切除直肠吻合术后AL的危险因素；Law等［11］报道，男性是前低位全直肠系膜切除术后AL的危险因素；Kang等［12］报道，男性、术前体重降低和营养不良、电解质紊乱是直肠癌前切除术后AL的危险因素；Sparreboom等［13］报道，男性、直肠癌、BMI降低是CRC术后AL的危险因素；Bakker等［14］报道，男性、ASA高评是结肠癌术后AL的危险因素；邹科见等［15］的荟萃分析也显示，男性、新辅助化疗是腹腔镜直肠癌前切除术后AL的危险因素。本研究中，高血压病史是CRC术后AL的危险因素，特别是直肠癌、腹腔镜手术和未预防性造口亚组中AL的危险因素。目前，尚无文献报道高血压病史与CRC术后AL的相关性，推测可能与肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）有关，有研究提示，高血压患者TNF-α高于正常人［16］，而TNF-α等炎症因子可预测AL［17］。本研究显示，左半结肠是结肠癌亚组AL的危险因素，推测可能与术中左结肠动脉是否保留相关。Kim等［18］和Yao等［19］的分析提示，结肠断端血供相对不足可能是AL的重要危险因素，而保留左结肠动脉是AL的保护性因素。

医疗因素方面，手术方式、预防性造口，术中吻合口张力、血供等细节，以及左结肠血管的保留、肛管放置等都可能是AL的危险因素。Shen等［9］报道，术中出血量≥400 mL是AL的危险因素。Makela等［10］报道，术中污染、手术时间长、多次输血是左半结直肠切除直肠吻合术后AL的危险因素。Law等［11］报道，未预防性造口是直肠癌AL的危险因素。Sparreboom等［13］报道，腹腔镜手术、急诊手术、未预防性造口是CRC术后AL的危险因素。Bakker等［14］报道广泛切除、急诊手术，以及横向切除、左结肠切除、次全切除等手术类型是结肠癌AL的独立危险因素，而预防性造口降低了AL的风险。但Kang等［12］的报道却显示，预防性造口是直肠癌前切除术后AL的危险因素，而腹腔镜手术可降低这一风险。邹科见等［15］报道，围手术期输血、低位直肠癌和切割闭合器钉匣数目≥3个是腹腔镜直肠癌AL的危险因素。本研究显示，腹腔镜手术、预防性造口是AL的独立危险因素。针对结肠、直肠部位和手术方式这一重要因素，本研究的亚组分型显示：腹腔镜手术是直肠癌亚组和未预防性造口亚组AL的危险因素，未预防性造口是直肠癌亚组和腹腔镜手术亚组AL的危险因素，而术中出血≥400 mL是腹腔镜手术亚组和未预防性造口亚组AL的危险因素。目前，腹腔镜手术已成为CRC手术的常规术式，大部分研究表明，腹腔镜手术患者术中出血少、输血率低、保肛率高、术后进食早、肠道功能恢复快、住院时间短，且术后包括AL等并发症的发生率及死亡率与开腹手术相比无差异［20-22］，但也有研究显示腹腔镜手术是AL的危险因素［13］。目前为止，尚缺乏多中心的随机对照研究。预防性造口方面，部分随机对照研究和荟萃分析显示术中预防性造口可降低AL的发生［12，23-24］，但这些研究缺乏对并发症及生活质量的长期观察。部分文献报道，对于高龄患者，高达50%的患者术后18个月仍未能还纳造口［25］，因此预防性造口仍然存在一定争议。

本研究中，开腹手术、预防性造口亚组分析无AL的危险因素，考虑可能因为这两个亚组AL的发生率相对较低，阳性样本量稀少，统计学不能够做到准确的分析。此外，部分小样本的研究表明，早期和晚期AL是不同的研究对象［26-27］。近期的一项研究则表明：手术因素可导致术后吻合口裂开，是CRC术后早期AL的主要原因；而自身因素可能引起局部吻合口组织的延迟愈合，是导致晚期AL主要原因［13］。这一结果提示再进行CRC术后AL的研究时，应当区分早期和晚期AL，分析不同的危险因素。

综上所述，高血压病史、腹腔镜手术和未预防性造口是总体AL的独立危险因素。高血压病史是直肠癌、腹腔镜手术、未预防性造口患者AL的危险因素，腹腔镜手术是直肠癌、未预防性造口患者AL的危险因素，未预防性造口是直肠癌、腹腔镜手术患者AL的危险因素，而术中出血≥400 mL是腹腔镜手术、未预防性造口患者AL的危险因素，左半结肠是结肠癌患者AL的危险因素。因此，对于存在高血压病史、腹腔镜手术且未预防性造口的直肠癌，在治疗过程中需要密切关注、针对性预防，以期减少术后AL的发生。