杨楠，高洁，刘娟，黄蓉，陈洪

(1.东南大学 医学院，江苏 南京 210009；2.东南大学附属中大医院 消化内科，江苏 南京 210009)

胆汁酸性腹泻(bile acid diarrhea，BAD)又名“胆汁酸吸收障碍(bile acid malabsorption，BAM)”，是由胆汁酸代谢异常导致大肠中过多的胆汁酸不能被吸收，刺激肠道黏膜使其通透性增加，肠液分泌增多，同时肠道蠕动增加导致的慢性腹泻。1967年梅奥诊所的Hofmann首次提出“胆源性腹泻、胆汁性肠病”的概念[1]。后来人们根据病因将胆汁酸相关腹泻分为3型：Ⅰ型为因回肠疾病如克罗恩病及回肠切除术所致的胆汁酸吸收障碍；Ⅱ型为特发性或原发性BAD，其发病原因不明；Ⅲ型为其他胃肠道疾病包括胆囊切除术、小肠细菌过度繁殖、显微镜下结肠炎等导致的胆汁酸吸收障碍[2]。随着研究的不断深入，越来越多的药物被用于治疗BAD，且疗效也得到有效证实。目前推荐用于BAD治疗的包括胆汁酸螯合剂、法尼醇X受体(FXR)激动剂、洛哌丁胺及低脂饮食治疗[3]。第一代胆汁酸螯合剂考来烯胺(cholestyramine)是临床治疗BAD的常规用药，较多临床试验证实其有效性在70%左右，少数病人因不能耐受其副作用而停止用药，同时也因口感欠佳而导致用药依从性差[4-6]。2000年上市的新一代胆汁酸螯合剂考来维仑(colesevelam)已应用于临床，作为BAD初始治疗及二线治疗手段。本研究旨在探讨考来维仑治疗BAD的有效性及安全性，以及考来维仑与考来烯胺治疗BAD临床应用的差异情况。

1 资料与方法

1.1 文献检索

英文文献使用检索词bile acid diarrhea、bile acid malabsorption、 colesevelam，在PubMed、Web of science、Medline、EMBASE和Cochrane library数据库检索；中文文献使用检索词胆汁酸性腹泻、胆汁酸吸收障碍和考来维仑，在CNKI 和万方数据库检索。检索2019年12月之前符合检索词的所有文献。

1.2 纳入和排除标准

1.2.1 纳入标准 (1) 国内外已发表的考来维仑治疗BAD的文献，包括随机对照研究和非随机对照研究。(2) 患者由14C-甘氨胆酸呼气试验、粪便BA检测、75SeHCAT、血GF19检测或血C4检测诊断为BAD[7-8]，接受考来维仑初始或二线治疗。(3) 结局指标：包括有效性(症状或Bristol粪便量表改善)和安全性(报告了不良反应发生情况)。

1.2.2 排除标准 (1) 除中文、英文外其他语种的研究。(2) 考来维仑与其他药物联用或联合饮食治疗。(3) 主要数据缺失，无法进行统计分析。

1.3 文献质量评价与统计学处理

使用非随机对照试验评价工具ROBINS-I量表对纳入文献进行偏倚风险评价[9]。使用Stata 14.0统计软件对有效率进行分析，以P<0.05为差异具有统计学意义，I2>50%采用随机效应模型分析。由于最终纳入文献少于10篇，无法采用漏斗图检验发表偏倚。

2 结 果

2.1 文献检索情况

初步检索出282篇文献，均为英文文献，未检索到符合检索条件的中文文献。经两人独立阅读标题和文献筛查去重及剔除不符标准的文献篇270篇，进一步阅读统计数据最终纳入4篇文献(流程见图1)，文献基线资料见表1。

表1 4项关于考来维仑和考来烯胺治疗BAD研究的详细资料

2.2 文献质量评价

本次纳入文献质量评价采用ROBINS-I量表，如表2所示，根据混杂偏倚、选择偏倚、丢失数据偏倚、结局测量偏倚和选择性报告偏倚，所有纳入的研究被归类为低风险。由于单臂研究只有1个干预组，因此不适用于干预分类，且部分研究无对照组或缺乏有关意向干预偏离的信息，故研究整体的偏倚风险评价为低风险。

表2 偏倚风险评价(ROBINS-I量表)

2.3 Meta分析结果

2.3.1 考来维仑用于BAD初始与二线治疗的总有效率 根据纳入标准，最终有4篇文献[10-13]纳入Meta分析，考来维仑初始和二线治疗患者总计94例，有效63例(表1)，总有效率为67%。经异质性检验，I2=86.57%，P<0.05，表明异质性较大，故应用随机效应模型分析，并绘制森林图(图2)，可见考来维仑治疗BAD的总有效率为60%(95%CI为0.34～0.86)。

图2 考来维仑治疗BAD有效率森林图

2.3.2 考来维仑用于BAD初始治疗与二线治疗的疗效比较 根据纳入文献分析，对BAD患者初始治疗使用考来维仑时有效率为61.2%。若初始治疗使用考来烯胺无效再换用考来维仑进行二线治疗的有效率为53.3%。

2.3.3 考来维仑治疗BAD不良反应 纳入文献中有3篇文献[10-12]记录了不良反应发生情况(表1)，80例接受考来维仑治疗的BAD患者中有7例发生了不良反应，其中以腹胀和便秘多见，各有4例，森林图(图3)示总不良反应发生率为6%(95%CI为0.00～0.18；I2=51.74%，P=0.13，存在异质性)。

图3 考来维仑治疗BAD不良反应发生率森林图

3 讨 论

3.1 考来维仑治疗BAD的有效性和安全性

Meta分析显示，约60%的BAD患者对考来维仑治疗有反应，包括应用考来维仑为初始治疗和考来烯胺治疗失败后二线治疗的患者，考来维仑初始治疗和二线治疗有效率无明显差异，对于应用考来烯胺效果不佳或不能耐受的患者来说是不错的选择。在安全性方面，不良反应发生率低，以便秘、腹胀这两种症状较为常见，无重度不良反应。可见，考来维仑说明书虽未明确说明可以用于治疗BAD，但其治疗是安全有效的。

3.2 考来维仑与考来烯胺临床应用比较

纳入Meta分析的文献中，仅有2篇[10,12]报道了考来烯胺作为初始治疗的数据，总体有效率为59.3%，与考来维仑无明显差异。有调查发现，与考来烯胺相比，克罗恩病术后合并BAD患者更容易接受服用考来维仑，同时更多患者的腹泻症状得到改善，且只有考来维仑与克罗恩病患者克罗恩病疾病活动指数(CDAI)下降及生活质量改善相关[14]。考来维仑对BAD分型更具针对性的疗效需要进一步试验探索。到目前为止，由于考来烯胺作为一代胆汁酸螯合剂应用较为广泛，且有明确的适应证，故未将其作为替代性治疗方案。尚且没有高等级证据数据表明考来维仑治疗有效率高于考来烯胺才将其作为考来烯胺治疗失败后的补救措施，但很多研究表明考来烯胺治疗失败后的患者服用考来维仑治疗有效，并且具有很好的耐受性而能坚持长期服用，这可能得益于考来维仑不良反应发生率较考来烯胺低，并且克服了后者口感差难以坚持服用的问题。

总结二者在剂型、剂量、不良反应、价格方面的优缺点如下：(1) 剂型：考来烯胺多为粉剂，也有颗粒，味道较差；考来维仑有片剂、粉剂和颗粒，其味道改善，但片剂较大，每天服用很多片时对患者来说亦是一个挑战[10]。(2) 剂量：考来烯胺通常以(2次×4 g)·d-1为初始剂量，并根据反应进行调整，最大剂量可用至24 g·d-1。考来维仑的剂量为3.75 g·d-1(625 mg×2片×3次)，最大可用至4.375 g·d-1，药片较大和服药频次高可能会导致患者治疗依从性下降。Wedlake等[10]研究发现，考来维仑在1.25～3.75 g·d-1的剂量范围内有效，且患者耐受性良好。在一项长达13年的随访调查中，有38%的受访者继续使用考来烯胺，而32%的患者改用考来维仑[15]。加拿大胃肠病学会(CGA)建议应进行每日剂量滴定以最大程度地减少副作用，应用使症状最小化所需的最低剂量维持治疗[16]。(3) 不良反应/药物相互作用：考来维仑在胃肠道中可形成聚合物凝胶，与其他胆汁酸螯合剂相比在肠道环境中的凝胶黏稠度更高[17]。临床试验表明，二者都会引起便秘及腹部不适这些常见的不良反应，考来维仑较为少见；也有可能引起脂溶性维生素的缺乏，长期用药时，建议定期监测血清维生素水平以及凝血酶原时间[18]。此外，考来烯胺会与甲状腺制剂、华法林、氢氯噻嗪、青霉素G、地高辛等药物发生相互作用；考来维仑因结构不同，可降低与其他药物相互作用的可能性[19-20]。(4) 价格：378 g考来烯胺价格为101美元，考来烯胺90片(每片625 mg，共56.25 g)售价308美元(所有价格均为2019年10月14日美国GoodRx官网平均零售价格)，即服用考来烯胺最大剂量24 g·d-1时的花费约6.4美元·d-1(4 g·d-1时花费1.07美元·d-1)，而服用考来维仑3.75 g·d-1的每天花费为20.5美元[1]。Riemsma等[21]进行了一项成本效益研究，在英国进行的75SeHCAT测试的费用高达480美元，胆汁酸螯合剂试验性诊断试验期为2～4周，使用考来烯胺花费相对便宜。在某些国家例如西班牙，考来维仑较高的成本限制了其使用[22]，在一些依靠试验性治疗作出诊断的国家也存在这样的问题，故在功能性腹泻或腹泻型肠易激综合征患者的早期治疗中使用考来烯胺经验性治疗是较为经济可行的方法。

3.3 本次研究的局限性

本次Meta 分析存在以下局限性：(1) 纳入文献包括回顾性病例研究和随机对照研究共4篇，数量较少，无法分析发表偏倚；(2) 资料采用单臂试验数据，为自身前后对照，未获得基线数据可比性相关信息；(3) 异质性较大、数据较少无法进行亚组分析及敏感性分析，考虑主要来源于纳入研究类型、诊断标准不同、样本量不足。

综上所述，考来维仑治疗BAD的疗效是确切的，具有许多潜在优势。与考来烯胺相比，考来维仑的优势在于对胆汁酸的结合亲和力强4～6倍，具有更好的耐受性，并且临床相互作用较少，但是由于有限的临床经验和较高的成本且未经监管部门批准用于BAD，其多被保留用于二线治疗。因此，很有必要进行大样本、多中心的双盲随机对照试验进一步评估考来维仑的有效性和安全性，提供更多客观临床证据，增强研究结果的可信度，以更好地指导考来维仑在BAD治疗中的应用。