张梦兰，唐婕晞，可雪璇，卫亚妮，魏 兵

1 临床资料

本例读片资料由四川大学华西医院病理科提供，通讯读片编号：281-4。

患者女性，56岁。因右侧乳腺包块1个月余入院。患者1个月前无意中发现右侧乳腺包块，大小1.5 cm×1 cm×1 cm。余无特殊，无其它肿瘤病史。查体：右侧乳腺1～3点距乳头约2 cm处扪及一包块，大小4 cm×3 cm×3 cm，质硬，轻压痛，活动度欠佳。乳头及皮肤无特殊，腋窝及锁骨上下未扪及肿大淋巴结。超声检查示右侧乳腺见一大小4.2 cm×2.8 cm×2.5 cm的弱回声团，边界不清，形态不规则，内部回声强弱不均，可见斑片状强回声，边缘区见点状血流信号。手术发现：包块位于右侧乳腺内上象限，大小4 cm×3 cm×3 cm，质硬，边界尚清，无完整包膜；行右侧乳腺单纯切除术+腋窝淋巴结清扫。

眼观：乳腺切除组织1个，距乳头2 cm处有一大小4.5 cm×3 cm×2.5 cm的不规则质硬包块，切面多为灰白色，实性，中央区域见出血、坏死，灶性区域似有钙化。

镜检：肿瘤由梭形细胞、骨母样肿瘤细胞、破骨样多核巨细胞和肿瘤性骨样基质/骨组织构成，结节状生长。肿瘤边缘多呈推挤性，局部区肿瘤边界不规则，浸润瘤周脂肪组织(图1)。梭形肿瘤细胞密度不等。部分区细胞致密，界限不清，核椭圆形、肥胖或上皮样，染色质细颗粒状，可见突出红染核仁，核分裂象易见(图2、3)。部分区肿瘤以多角形/短梭形、异型程度不等的骨母样细胞为主(图4、5)。肿瘤细胞间可见粗细不等的骨样基质，呈不规则梁索状、丝网状、迷路吻合状或板层状分布，伴不同程度钙盐沉积。肿瘤局部区类似骨母细胞瘤，骨小梁较粗大，相互吻合，骨小梁表面和骨陷窝内见骨母样细胞，骨组织间尚见排列疏松、形态温和的梭形细胞(图6)。破骨样多核巨细胞散在分布。清扫腋窝一水平淋巴结23枚、二水平淋巴结10枚，均未见肿瘤累及。

免疫表型：肿瘤细胞中CD10呈阳性，p63呈散在阳性，S-100蛋白呈灶阳性，PCK、HCK、CK5/6、CK14、CK7、CAM5.2、CK19、EMA、SMA、CD34、ER和PR、HER-2均阴性，Ki-67增殖指数约40%。

本例提交成都市第281届病理读片会讨论，病理诊断主要围绕化生性癌和骨肉瘤展开，诊断包括：(1)化生性癌/梭形细胞化生性癌/癌肉瘤型化生性癌/化生性癌伴骨分化；(2)骨肉瘤；(3)恶性肿瘤，倾向化生性癌(可见肿瘤性骨成分)；(4)恶性肿瘤，病变呈骨肉瘤形态，结合免疫组化染色结果，不除外化生性癌，建议临床筛查全身有无其它病灶。

2 结果

2.1 出片单位诊断原发性乳腺骨肉瘤(primary breast osteosarcoma, PBOS)。

2.2 诊断依据(1)肿瘤与骨骼无关，发生于乳腺实质，破坏原有正常组织结构；(2)肿瘤由异型的梭形细胞、骨母样细胞、破骨样多核巨细胞等构成；(3)肿瘤性成骨明确；(4)无骨源性骨肉瘤和其它组织骨外骨肉瘤(extraskeletal osteosarcoma, ESOS)病史；(5)缺乏恶性上皮成分和纤维上皮性肿瘤的背景或病史。

3 讨论

ESOS是原发于软组织的骨肉瘤[1-4]，占骨肉瘤的2%～5%，多见于深部软组织，偶发于乳腺。乳腺肉瘤占乳腺恶性肿瘤的比例不足1%，其中PBOS的发病率约为乳腺肉瘤的12.5%。有学者提出PBOS可能起源于乳腺全能间充质细胞，或由中胚叶残余发展而来[5]。

既往PBOS多为个案报道[6-8]。Silver等[5]报道50例单纯型PBOS，以女性多见，年龄27～89岁，平均64.2岁。临床多表现为迅速增大的肿块，可伴疼痛。个别病例出现乳头内陷、血性溢液；少数患者体检时发现肿块或乳腺影像学异常。PBOS乳腺摄片常表现为不规则分叶状肿块伴粗糙、斑点状的微钙化灶，但部分PBOS的影像学诊断为“纤维腺瘤”。Silver等的病例组中3例患者有乳腺创伤史，1例有乳腺癌切除后放疗史。Silver等的病例组中PBOS平均直径4.6 cm，部分肿块固定于胸壁或皮肤，少数患者有皮肤溃疡形成。肉眼观察肿瘤边界常较清晰，可呈分叶状，切面实性，呈灰白、灰红或黄褐色，质硬，可有砂砾感或伴出血、坏死，偶有囊性变。

图1肿瘤浸润周围脂肪组织图2梭形肿瘤细胞呈束带状、席纹状增生，梭形细胞间可见肿瘤性骨组织图3梭形肿瘤细胞排列致密，可见核仁和核分裂象图4成骨细胞型骨肉瘤区域图5异型骨母样细胞间可见红染骨样组织图6骨小梁表面见骨母样细胞，其间见排列疏松、形态温和的梭形细胞

PBOS的形态学具有多样性，与肿瘤的具体亚型相关[5]。PBOS的组织学亚型与其它部位的ESOS一致。有学者提出，如果ESOS中某种组织学类型占比超过肿瘤的75%，则直接诊断为该亚型；如果主要组织学类型占比小于75%，次要组织学类型比例超过25%，则诊断为混合型[1]。文献报道ESOS亚型包括成骨细胞型、成纤维细胞型、成软骨细胞型、血管扩张型、小细胞型、高分化型和富于巨细胞亚型等[1-3]，以成骨细胞型、成纤维细胞型和混合型最为常见。既往个案报道PBOS以成骨细胞型多见[6-8]。Silver等[5]的病例组中成纤维细胞型最多(56%)，少见的形态学包括上皮样生长模式、血管外皮细胞瘤样区、血管扩张型样改变等。本例肿瘤组织学呈混合型改变。

高分化骨外骨肉瘤(well-differentiated extraskeletal osteosarcoma, WDESOS)预后相对较好[9-10]，其组织学特征类似于皮质旁骨肉瘤，肿瘤细胞形态相对温和，肿瘤性骨组织分化良好、排列较规整，肿瘤成分的反转分带现象(reverse zoning phenomenon, RZP)明显。RZP与骨化性肌炎的分带现象相反，即肿瘤中央含有较多分化良好的骨组织增生，肿瘤周边是具有一定异型性的梭形细胞增生伴不成熟的肿瘤骨。文献报道WDESOS病例较少[9-10]，近半数肿瘤随访时有高级别肉瘤复发。WDESOS由于组织学形态温和，极具欺骗性，诊断较为困难。国内曾报道2例复发后确诊的PBOS，其首发肿瘤均含有相对温和的增生梭形细胞和化生骨组织，首次病理诊断分别为“WDESOS或骨化性筋膜炎？”、“纤维组织瘤样增生伴骨化”[7-8]。其中1例在第4次复发呈经典骨肉瘤形态后确诊为恶性[7]，笔者亦曾遇到乳腺WDESOS肺转移病例。

PBOS的鉴别诊断分为两个方面：当乳腺成骨性病变异型性较明显但取样局限时，需与伴骨肉瘤成分的恶性叶状肿瘤(malignant phyllodes tumor, MPT)或化生性癌鉴别；乳腺转移性骨肉瘤等仅在特殊情况下加以考虑；当乳腺成骨性病变的形态相对温和时，需与乳腺WDESOS与骨化性筋膜炎、骨母细胞瘤或骨瘤等鉴别。(1)伴有骨肉瘤的MPT：形态学特点是寻找确诊为叶状肿瘤所需的双向结构模式，或是典型的叶状结构(可非常局限)，或是与间质密切相关的上皮成分(如裂隙状/拉长/分支状导管)。复发肿瘤可缺乏双向结构，既往纤维上皮性肿瘤病史有助于诊断。(2)伴骨分化(骨样基质分泌)的化生性癌：临床少见，其癌成分包括非特殊型癌、梭形细胞癌，可伴鳞状化生。当骨肉瘤成分与经典癌成分同时出现时，将其归入化生性癌较为合理。Rakha等[11]认为多数乳腺“骨/软骨肉瘤”起源于上皮，应归属于经典癌成分较少或未被充分取样的基质分泌型化生性癌，可能是上皮向间叶转分化的终末期改变。该研究中缺乏经典癌成分的基质分泌型肿瘤仅占17.8%，单纯“骨肉瘤”的病例数未知，且其它研究显示细胞角蛋白阳性并非化生性癌独特的免疫表型[12]，因此PBOS的组织学起源尚需深入分析。(3)乳腺转移性骨肉瘤：骨源性骨肉瘤的乳腺转移灶有时难以查见肿瘤性成骨，此时需结合病史及免疫组化染色。SATB2可以作为间叶性肿瘤骨分化的标志物，其对鉴别骨样基质与胶原组织具有一定价值。(4)乳腺骨化性筋膜炎、骨母细胞瘤等：充分认识骨化性肌炎/筋膜炎的组织学特点有助于避免漏诊乳腺WDESOS。骨化性肌炎/筋膜炎的分带现象表现为病灶中央是富于细胞的筋膜炎样增生，向外逐渐过渡为增生骨及最外层的成熟板层骨[9-10]。借鉴骨组织骨肉瘤和骨母细胞瘤的鉴别诊断要点，支持PBOS的组织学包括：肿瘤具有RZP；肿瘤周边骨组织呈花边状、排列紊乱、失去疏松的血管纤维性间质；肿瘤性骨母细胞丰富，有异型性、核分裂象，呈上皮样外观及实性片状增生；有异型软骨成分；肿瘤浸润性生长；肿瘤复发。Abramovici等[10]强调如果仅仅将注意力集中在病变中央，WDESOS可被误诊为骨瘤。

PBOS属于侵袭性强的肿瘤，局部复发和远处转移较常见。Silver等[5]的病例组患者5年生存率约38%，10年预期生存率约32%。PBOS亚型中，成纤维细胞型的预后优于成骨细胞型、成软骨细胞型等。PBOS首选治疗方案是完整切除肿瘤及保证切缘阴性。本例患者随访99个月无瘤生存，可能获益于乳房单纯切除。PBOS较少累及腋窝淋巴结，临床淋巴结阴性患者无需行腋窝淋巴结清扫[5]。针对手术切缘不明确的患者，可以辅助局部放疗以降低局部复发率。如果考虑辅助化疗，软组织肉瘤治疗方案优于骨骼骨肉瘤。