邵春磊 姜纹姣 蒋林娜 岳红梅

兰州大学第一医院呼吸内科730000

OSAHS是指睡眠过程中上气道完全或部分阻塞导致反复呼吸暂停和/或呼吸浅慢,进而导致微觉醒、间断低氧及白天过度嗜睡的症状。OSAHS是心血管疾病发生、发展的危险因素,包括冠状动脉粥样硬化性心脏病(coronary heart disease,CHD)、高血压、心律失常[1]。近年来OSAHS患病率呈逐年上升趋势,据报道,其在CHD患者中的患病率高达38%～65%[2]。因此,OSAHS作为CHD的重要危险因素逐渐受到重视。大量研究表明OSAHS与CHD之间存在密切联系,二者之间相互影响,本文就二者关系的研究进展作一综述。

1 发病机制

OSAHS作为CHD的危险因素,其发病机制主要包括以下。(1)间歇性缺氧(intermittent hypoxia,IH)作用于交感神经调节中枢,引起交感神经兴奋,循环血液中去甲肾上腺素分泌增加,激活β1肾上腺素能受体,增强心肌收缩力并提高心率,从而提高心排血量。与此同时,交感神经兴奋收缩外周动脉血管,心脏后负荷的增加,导致心脏耗氧量增加,在冠状动脉粥样硬化的基础上,诱发夜间胸痛症状。另一方面,IH引起血管平滑肌重塑和肥大,增加心脏耗氧量,加重心肌缺血和缺氧。(2)IH造成炎症刺激,促进炎症细胞浸润血管壁,白细胞运动增加及促炎细胞因子、趋化因子和黏附分子的表达增加,从而引起血管炎症和动脉粥样硬化改变[3]。长期的炎症刺激亦导致循环中内皮祖细胞数量的减少,影响损伤内皮的修复能力。(3)IH引起血小板活化过度和动脉血栓的形成,同时破坏凝血和纤维蛋白溶解机制之间的平衡,导致血管内皮的损伤和斑块形成[4]。(4)IH激活了氧化应激,在氧化应激状态下,超氧阴离子自由基与NO结合增加,内皮型一氧化氮合酶的辅助因子四氢生物蝶呤降解速率升高,抑制内皮型一氧化氮合酶形成的非对称二甲基精氨酸增加,从而降低NO水平[5]。而NO是主要的内皮源性血管扩张剂,NO的减少导致了血管的舒张障碍。其次,NO具有抑制血小板聚集和黏附分子表达等血管保护作用,促进了动脉粥样硬化的形成[6]。(5)IH影响脂蛋白的代谢,导致高密度脂蛋白功能障碍,而高密度脂蛋白对血管具有保护作用,有抗动脉粥样硬化的特性,包括促进细胞胆固醇的产生以及抗氧化、抗炎和抗凝血的作用,IH引起低密度脂蛋白水平的升高,导致血管内皮的损伤[7]。(6)伴随因素:OSAHS患者多为并发肥胖、高血压、心律失常等其他CHD易感因素。因此,为了降低OSAHS患者的发病率和改善CHD的预后,建议OSAHS患者应当进行积极的预防及治疗。

2 OSAHS与CHD的相关性研究

2.1 OSAHS与冠状动脉狭窄程度的联系 Zhang等[8]报道,OSAHS是CHD的危险因素之一,中重度OSAHS患者发生CHD的概率是非OSAHS患者的5.377倍[8]。日本学者Konishi[9]通过光学频率-域成像来判断OSAHS与冠状动脉斑块特征之间的关系,回顾性分析了经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention,PCI)患者的光学频率-域成像数据,发现与非OSAHS组相比,OSAHS患者的薄帽纤维粥样瘤患病率及平均脂质指数显著较高,而平均最小纤维帽厚度显着降低,说明OSAHS与CHD患者斑块特征的不稳定有关[9]。Tan等[10]通过虚拟组织学血管内超声发现,相比无或轻度OSAHS的患者,中重度OSAHS患者的总动脉粥样硬化体积较大[(461.3±250.4)mm3比(299.2±135.6)mm3,P＜0.001)],这种联系在调整年龄、体质量指数、高血压、糖尿病、吸烟、高脂血症等因素后仍有关联[10]。除此之外,也有文献报道了OSAHS与冠状动脉钙化之间的相关性。在包括52个研究在内的一项系统回顾中,除外其他混杂因素,OSAHS患者的冠状动脉钙化增加[11]。而Bikov等[12]通过冠状动脉计算机断层扫描血管造影发现,虽然OSAHS患者钙化斑块的患病率高于非OSAHS患者(45%比21%),但差异无统计学意义。而分段受累评分和分段狭窄评分在OSAHS患者中升高(2.90±2.78比1.79±2.39,4.91±5.94比1.79±4.54,P值均＜0.01),并且与睡眠呼吸暂停低通气指数(apnea hypopnea index,AHI,r=0.41、0.43,P＜0.01)和氧饱和度下降指数(r=0.45、0.46,P＜0.01)显著相关,表明OSAHS与冠状动脉狭窄之间密切相关。

2.2 Gensini评分及Syntax评分 大量研究表明,在OSAHS与冠脉狭窄严重程度之间存在显著的相关性。在评估冠脉狭窄程度上,Gensini评分和SYNTAX评分常作为评估冠脉狭窄程度的有效评判标准。Vasheghani-Farahani等[13]根据多变量呼吸暂停预测值评估OSAHS的严重程度,OSAHS组的Gensini评分明显高于非OSAHS组,且Gensini评分随多变量呼吸暂停预测值的增加而增加[13]。Rivera-Pérez等[14]以AHI和Gensini评 分 评 估OSAHS和CHD的严重程度,结果发现二者之间并没有显著的相关性,但氧饱和度下降指数却与CHD的严重程度显著相关。而与此同时,Zhang等[8]提出,OSAHS患者除了在CHD患者组中发病率高以外,AHI及最低血氧饱和度均与Gensini评分显著相关,且差异有统计学意义(P＜0.05),即OSAHS越严重,Gensini评分越高。在Cheng等[15]的研究中也提到,患者随着OSAHS病变程度加重,冠状动脉血管病变支数所占比例有所增加,TIMI血流分级降低,Gensini评分增高,差异有统计学意义(P＜0.05)。另一方面,Zhang等[16]的研究提出,OSAHS患者的AHI与Syntax评分呈正相关性,随着呼吸紊乱的加重,Syntax评分显著增加,冠状动脉病变严重程度也相应增加,该结论与Jia等[17]的研究结果相类似。在中重度OSAHS组Syntax评分平均值较高,并且这类患者合并有3支血管病变的比例也较高[18]。综上,学者认为在OSAHS和CHD之间存在独立关联,中重度OSAHS是CHD的独立危险因素[18]。因此,在考虑CHD风险因素的同时,应当考虑患者是否合并有OSAHS的可能[13]。

2.3 OSAHS对经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention,PCI)术后患者的影响 在接受PCI或冠状动脉旁路移植术的患者中,中度至重度OSAHS的患病率高达63.7%[19]。2016年发表的一项meta分析表明,OSAHS的存在可能会增加PCI患者发生主要心血管不良事件(major adverse cardiovascular events,MACE)的风险[20]。在Zhou等[18]的研究中发现,中/重度OSAHS患者的PCI比例较高。除此之外,在PCI术后的患者中,关于OSAHS是否会增加PCI术后的患者支架内血栓形成的风险,研究发现即使在使用较新的抗血小板药物,如P2Y12受体抑制剂(如普拉格雷和替格瑞洛)联合阿司匹林,PCI后早期支架血栓形成的发生率仍有1.4%～1.7%[21]。而在这部分患者中,若合并有中重度的OSAHS,发生早期支架血栓形成的风险会显著增加,相比没有OSAHS的患者,发生早期支架血栓形成的风险增加了7.34倍[22]。Qu等[23]也提到,在PCI术后的患者中,OSAHS可能增加了PCI患者发生MACE的风险,包括心源性死亡非致命性心肌梗死和冠状动脉血运重建的风险[23],表明了CHD与OSAHS之间存在显著相关性[21]。

2.4 OSAHS的MACE风 险 及 合 并CHD的 预 后 Archontogeorgis等[1]通过系统性冠状动脉风险评估(SCORE)和Framingham风险评分来探讨OSAHS与心血管疾病发病率和病死率之间的关系,合并OSAHS的患者在10年内心血管发病率和病死率增加。并且OSAHS严重程度的增加与SCORE和Framingham风险评分的增加有关。也就是说,AHI与两项评分呈正相关性。在最近的一项中国台湾地区的研究中,对患有OSAHS的儿童和青少年进行了15年的随访,与非OSAHS对照组相比,OSAHS队列中MACE的发生率更高(分别为15.97/10万人年和8.20/10万人年)。调整协变量后,患有OSAHS的儿童和青少年的MACE风险仍然显着升高(HR=2.050,95%CI=1.312～3.107,P=0.010)[24]。几项meta分析结果表明,中重度OSAHS的MACE的风险增加[23,25],差异有统计学意义。另外,在最近的几项前瞻性研究中报道,OSAHS在行冠状动脉支架术的患者中,MACE及术后再次出现急性冠状动脉综合征的概率也相应增加[17,26]。例如,OSAHS患者冠状动脉支架术后MACE发生率明显高于非OSAHS患者(25%比16%,P=0.038)[27]。除此之外,重度OSAHS患者还增加了中风、心源性死亡和全因死亡率的发生[23],但轻度OSAHS与血管转归或全因死亡风险之间无相关性(P＞0.05)[23]。因此,中重度OSAHS与CHD的预后及转归相关,应该积极预防OSAHS患者未来的心血管事件,提前进行干预是有必要的[1]。

3 持续气道正压通气(continuous positive airway pressure,CPAP)对OSAHS合并CHD的影响

既然CHD的患者容易合并OSAHS,并且长期未得到治疗的OSAHS易增加MACE的发生,那么对这类患者采取有效的治疗措施是否能够有效干预MACE的发生呢?目前,CPAP是OSAHS的主要治疗方法。日本学者Nishihata等[28]曾提出,相比接受CPAP治疗的OSAHS患者,未治疗的OSAHS组无事件生存率显著低于CPAP组;在多变量分析中,未治疗的OSAHS组风险显著增加。但更多研究却得到了相反的结论,McEvoy等[29]在3.7年的随访后发现,与未治疗的OSAHS患者相比,平均每晚3.3 h的CPAP治疗除显著改善患者夜间打鼾和白天嗜睡的症状外,二者MACE比较差异无统计学意义。Wang等[30]通过meta分析发现,在几项观察性研究中,CPAP确实能够降低MACE,并且能够显著改善患者心血管死亡的风险。但遗憾的是,在几项随机对照试验的研究中该结论却未能得到证实。Abuzaid等[31]在meta分析中纳入了4项随机对照试验,发现与单独的药物治疗相比,CPAP的使用与MACE的风险降低无关。同样持否认态度的学者还有Parsons等[32]及Guo等[33]。Abuzaid等[31]则认为,造成这种结果的原因或许与CPAP平均坚持时间较短有关,在他观察的样本中65%的平均坚持时间为每晚3.3 h。而在亚组分析中显示了当患者坚持每晚CPAP＞4 h,确实可以有效降低MACE[31]。Parsons等[32]也提出,在以往的前瞻性研究中显示,OSAHS确实与心血管疾病之间存在联系,但是为何在多项随机对照试验中却无法得到证实,可能需要进行更长时间随访的大型随机试验,以明确地评估CPAP对心血管终点的影响和患者对CPAP的依从性问题。

综上所述,OSAHS与CHD有明确的相关性,因此在临床上应对肥胖、打鼾者以及常规治疗不能改善的CHD患者行多导睡眠监测仪明确有无OSAHS,及早给予合理的CPAP治疗可能有效干预CHD的进展,降低OSAHS患者CHD发病率和病死率。

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