史静宇 朱辉 杨赛 朱文君 罗凤鸣

四川大学华西医院呼吸与危重症医学科,成都610041

COPD是一种以不完全可逆气流受限为特征的进行性发展疾病[1]。其中肺气肿是COPD的一种临床类型,其病理改变以终末细支气管远端气道弹性减退导致肺泡腔过度充气和肺容积增大为主,这种改变同时挤压相对正常的肺组织,导致通气血流比失常,最终导致患者呼吸功能障碍。由于其为结构性改变,以肺气肿为主的COPD患者,尤其对于重度或极重度肺气肿患者而言,内科药物治疗效果非常有限,非药物治疗的探索成为近期的研究热点。本文就经支气管镜热蒸汽肺减容术的适应证作一综述。

1 肺减容术

国家肺气肿治疗试验(national emphysema treatment trial,NETT)的数据表明肺减容手术是治疗肺气肿的有效方法[2]。尤其以上叶为主、活动耐量差的肺气肿患者接受肺减容手术治疗效果最好[3]。尽管外科肺减容术的临床获益显著,但由于与手术相关的死亡率高而未广泛应用于重度肺气肿患者的治疗[4-5]。

肺气肿内镜下肺减容术(endoscopy lung volume reduction,ELVR)包括内镜下活瓣植入、弹簧圈肺减容术、人工支气管旁路术、生物胶封堵,以及经支气管镜热蒸汽肺减容术(bronchoscopic thermal vapor ablation,BTVA)。ELVR以其微创、围手术期死亡率低、术后并发症少等优点受到国内外的关注。以改善呼吸力学为目标的各种ELVR技术作用机制、可逆性和并发症各不相同。不同ELVR方法的选择通常取决于肺气肿的分布和侧支通气(collateral ventilation,CV)的程度[6]。

目前研究最多的是支气管内单向活瓣术(endobronchial vale,EBV)。通过支气管镜置入单向活瓣使得呼气相气体排出,而吸气相气体无法进入,从而促使单个肺叶产生不张。EBV的适应证包括均质性或非均质性肺气肿,治疗范围包括上肺或下肺。发表于2016年的IMPACT研究提示经Chartis®系统评估无CV的均质性肺气肿EBV治疗后肺功能、6分钟步行试验和生活质量改善[7]。而TRANSFORM研究(EBV组65例,对照组32例)在探讨EBV对无CV的非均质性肺气肿的有效性及安全性时,证实了其在肺功能、呼吸困难、运动耐受性和生活质量改善方面具有临床和统计学意义[8]。Cochrane的一项研究表明,与标准内科药物治疗相比,EBV与第一秒用力呼气容积(forced expiratory volume in the first second,FEV1)和圣乔治呼吸问卷改善有关,因为没有CV的患者临床改善显著,所以患者的筛选至关重要[9]。另外,有临床研究结果表明:对于严格筛选的α-1抗胰蛋白酶缺乏症的重度肺气肿患者,活瓣植入术仍是安全和有效的治疗方法,同时可以作为肺移植的过渡性治疗措施[10-11];此外,活瓣植入对合并轻度肺动脉高压的重度非均质性肺气肿患者仍然安全有效[12]。

2 BTVA简介

BTVA是一种支气管镜下将高温水蒸气输送到靶向肺气肿肺段,诱导局部炎症反应等改变,导致治疗部位肺容积缓慢降低的治疗方法。BTVA有如下优势:(1)这是目前唯一一种不在治疗部位留下植入物的内镜介入治疗手段;(2)BTVA以肺段为治疗目标,可能有更广泛的临床应用价值;(3)BTVA术后气胸发生率(2%)较活瓣植入(18%)或弹簧圈(9%)低[13];(4)有无旁路通气对BTVA的疗效无明显影响。

研究结果表明,BTVA在以上肺为主的重度肺气肿的治疗中有较好的安全性及有效性[14]。因其操作简单、手术时间短(约15 min),所以便于推广,但是目前筛选适合该手术的重度肺气肿患者对疗效和安全性具有重要影响。重度或极重度肺气肿的患者都存在肺功能差及活动耐量低等特点,既要尽量保证手术的安全性,同时对心肺功能、活动耐量等又有一定要求;此外,对于接受BTVA治疗的患者而言,患者术前肺功能和活动耐量越差,或肺气肿对生活质量的影响越大,BTVA术后治疗效果可能越明显。因此,如何筛选合适的患者是BTVA成功的第一步。

3 BTVA纳排标准[14]

3.1 纳入标准 (1)考虑行BTVA治疗的患者应是在正规的内科药物治疗和完成肺康复的基础上,维持正常生活时仍然存在持续性呼吸困难症状的重度非均质性(双上肺为主)肺气肿的患者[根据GOLD指南评定为Ⅲ或Ⅳ期,改良版英国医学研究会呼吸问卷(modified British medical research council,m MRC)]≥2分;(2)年龄≥40且≤75岁,性别不限;(3)戒烟＞2个月;(4)曾接种流感疫苗;(5)体质量指数范围为18～35 kg/m2;(6)第一秒用力呼气容积占预计值百分比(forced expiratory volume in the first second as a percentage of expected value,FEV1%pred)为20%～45%,肺总量占预计值百分比(total lung capacity of expected value,TLC%pred)＞100%,且残气容积占预计值百分比(residual volume of expected value,RV%pred)＞150%,一氧化碳弥散量占预计值百分比(carbon monoxide diffusing capacity of expected value,DLCO%pred)≥20%(7)血气分析PaCO2≤50 mm Hg(1 mm Hg=0.133 k Pa)且PaO2＞50 mm Hg;(8)完成肺康复治疗后术前6分钟步行距离(six minute walking distance,6MWD)＞140 m。

3.2 排除标准 (1)COPD不稳定的患者(包括12个月内急性加重次数大于3次,或者3个月内有急性加重住院治疗);(2)痰多、明显的支气管扩张、巨大肺大泡或者已知的微生物感染或定植(比如烟曲霉菌、结核分枝杆菌、铜绿假单胞菌等)的患者;(3)日常接受全身性类固醇药物治疗、存在免疫功能紊乱、使用免疫抑制剂的患者[原因在于BTVA本身会触发气道和肺实质发生纤维化修复为特征的炎症反应(包括中性粒细胞募集和IL-6升高)];(4)有严重心血管疾病(严重的心脏病或心功能不全,肺动脉高压,近1年发生过心肌梗死或急性冠脉综合征,近3年内因心力衰竭住院,发生过中风,凝血功能障碍或使用抗凝药)的患者;(5)既往有支气管镜下肺减容(支气管内活瓣、支架、线圈和/或生物胶)治疗史者,或既往接受过支气管内活瓣治疗的患者(活瓣移除后如果满足以下条件可考虑行BTVA:在接受BTVA治疗前已经移除所有活瓣至少6个月,并且基线的支气管镜检查证明没有气道阻塞或明显的肉芽增生);(6)α-1抗胰蛋白酶缺乏症的患者;(7)既往有心脏或肺移植、外科肺减容、肺大疱切除或胸外科肺组织切除手术史的患者。

鉴于上述纳入及排除标准,并结合BTVA的要求,在筛选患者时,除对病史进行详细了解评估外,必需的检查包括肺功能(体积描记法)、DLCO、血气分析、高分辨率CT(high resolution computed tomography,HRCT)、6MWD、心脏彩超、血常规。另外还可以根据需要进行肺通气灌注显像、生化检查、圣乔治呼吸问卷等检查,以达到更全面的评估。

4 BTVA术前评估的指标及意义

4.1 肺功能及DLCO 肺功能体现的是肺整体的通气换气功能。BTVA要求FEV1%pred＜45%,对FEV1%pred的下限在不同临床研究中设定为15%～20%[15-16]。NETT的中期分析发现,70例FEV1%pred＜20%,均质性肺气肿或DLCO%pred＜20%的患者外科肺减容术术后死亡风险均较高(28.6%)[2]。由于行BTVA的患者需耐受手术、治疗后恢复期长(炎症反应于2～4周达到高峰,3个月内缓解),且STEP-UP研究表明,BTVA治疗组在术后6个月内较常规药物治疗组有更高的肺炎(18%比8%)和急性加重(24%比4%)发生率[14]。因此从保证安全性来讲,要求DLCO%pred＞20%。

因BTVA是通过将肺组织中充气最明显、肺功能最差的部分进行减容治疗,所以要求必须是TLC%pred＞100%且RV%pred明显升高。目前较多临床研究的标准是RV%pred＞150%,但是Herth等[17]认为TLC%pred＞175%更合适。

4.2 HRCT HRCT是BTVA病例筛选中的重点及难点。HRCT为薄层(＜2 mm)扫描及高分辨率算法(一般为估算法)重建图像的检查技术,是肺气肿临床诊断中的一种重要的检查方法,不但可以直观的反映肺气肿的形态、分布范围、严重程度,还可以直观观察有无结节、支气管扩张等其他病变,甚至可以根据肺气肿周围有无足够相对正常的肺组织来预测肺功能改善情况。在BTVA病例的筛选中,不再采用人工视觉评估法做肺气肿的定性及定量分析,而是利用CT重建联合计算机软件处理技术对肺气肿进行精准评估。一般规定HRCT测得肺组织的HU值在-1 024～-900为肺气肿,在-900～-200为正常组织。但需要注意的是,在用定量技术进行肺气肿的检出和定量时,选择作为肺气肿增亮区的肺密度值范围可能随扫描机而异,不同机型的肺气肿阈值是不一样的;其次HU值与层厚及有无增强均有关系。所以行HRCT检查时,一定要按照要求的参数来进行扫描。首先,通过HRCT筛选以双上肺为主的肺气肿患者(要求是肺上叶治疗靶段与相应下叶肺HRCT密度差异＞15%[14])。其次,经IP3®软件计算肺组织含量和空气含量比值(tissue to air ratio,TAR),同时计算每个肺段的非均质性指数HI(下叶TAR/上叶肺段TAR),若HI≥1.2者(上叶肺段病变程度较下叶明显)提示可能为目标治疗肺段。此外IP3®软件也可以分析上肺每个肺段的体积以及每个肺段体积占总体积的百分比,同时可以观察叶间裂的完整性等,对治疗肺段的选择有所裨益。根据研究设定,左上肺LB1、LB2、LB3以及右上肺RB1、RB2、RB3可以作为治疗肺段,由于左上叶舌段(包括LB4+LB5)特殊的解剖位置,故不作为治疗靶点。此外,对于BTVA而言,肺气肿的非均质性越大,术后疗效越好[18-19]。肺叶内节段之间的TAR值差异在2%以内,被认为是同样的病变程度[5]。另外,下叶TAR＜11%的患者可能不适合治疗,因为之前少量热消融提示患者下叶TAR＜11%与下叶TAR≥11%的患者相比,可能会降低治疗安全性[5]。

BTVA对有无旁路通气的肺气肿患者在肺功能和生活质量改善方面差异无统计学意义,且这一结论已经得到了Gompelmann等[20]证实。但是由于BTVA不可逆,对于没有CV的晚期肺气肿患者,可优先考虑活瓣减容[6]。所以HRCT分析叶间裂完整性更大的意义在于ELVR方法的选择,而不是排除患者。

4.3 血气分析 BTVA将术前血气分析PaCO2≥50 mm Hg或PaO2＜50 mm Hg的患者排除在外。到目前为止,对于间歇性无创通气的病情稳定患者,BTVA的安全性尚无相关数据,因此建议仅在临床试验范围内进行治疗。而EBV研究略显宽松,严重高碳酸血症(吸入室内空气情况下PaCO2＞60 mm Hg)和/或严重低氧血症患者(PaO2＜45 mm Hg)排除在外,但是EBV对于高碳酸血症的患者,可在经过至少3个月的常规无创通气试验后进行重新评估。

4.4 超声心动图 超声心动图结果提示严重肺动脉高压(收缩期肺动脉压＞45 mm Hg)的患者应考虑右心导管检查。肺动脉压升高(收缩期肺动脉压＞45 mm Hg或平均肺动脉压＞35 mm Hg),因安全原因不应考虑治疗[6]。有严重心血管疾病(严重的心脏病或左心射血分数＜40%;近1年发生过心肌梗死或急性冠状动脉综合征;近3年内因心力衰竭住过院;发生过中风)的患者,应排除在外。

4.5 肺通气灌注扫描 肺通气灌注扫描在评估ELVR中不是必需的。与CT仅仅反映肺气肿的解剖评估不同的是,术前肺灌注通过反映局部肺功能而具有额外的诊断价值,因此这项检查在ELVR的术前评估中具有意义。有研究提示,ELVR治疗区灌注和通气减少,代偿性灌注和通气再分配到非治疗区[21]。而VENT试验的回顾性分析研究显示靶肺叶低灌注组患者活瓣植入6个月时6MWD的增加显著高于靶肺叶高灌注组(30.24 m比3.72 m,P=0.03);而在靶肺区经EBV治疗后被完全闭塞的前提下,上叶靶肺的血流灌注少于全肺6%～8%,且下叶靶肺的血流灌注少于全肺10%～13%的患者术后6个月6MWD改善最明显[22]。

最近一项研究采用一种新的三维通气灌注(V/Q)单光子发射计算机断层扫描(singlephotom emission computed tomography,SPECT)/CT分析技术来评估EBV对靶肺叶的影响,24例CV很小或不存在CV的非均质性肺气肿患者EBV术后,经三维SPECT/CT技术评估发现靶向肺叶体积平均下降-395 ml(下降-26.8%),靶向肺叶的通气和灌注均明显下降(下降-37.1%和-25.7%);而同侧非靶向肺叶的通气、灌注明显增加,且绝对值及相对值均有统计学意义(P＜0.05)。但这些变化在平面通气灌注(V/Q)成像技术分析中未能显示。因此,采用三维技术(SPECT/CT)定量分析肺叶体积、通气和灌注的变化,可用于ELVR疗效评估[23]。

4.6 6MWD 行BTVA的患者要求术前6MWD＞140 m且＜500 m。NETT研究亚组分析提示:在290例上肺病变为主且活动耐量低的患者中,手术组患者的死亡风险低于药物治疗组(RR=0.47,P=0.005);而在419例上肺气肿且活动耐量高的患者中,手术组和药物治疗组的死亡率相似(P=0.7);149例非上肺病变和活动耐量低的患者手术组和药物治疗组有相似的死亡风险(RR=0.81,P=0.49);在非上叶肺气肿和基线活动耐量高的亚组中,手术组患者的功能和症状改善较药物治疗组小[2]。由此可见,除以上肺为主的肺气肿为主要影响因素外,活动耐量低也是外科肺减容手术后生存获益的一个预测因子。

在评估肺减容术的效果方面,STEP-UP研究表明,BTVA治疗组和对照组的3个月及6个月时6MWD改善均有统计学意义(3个月P=0.074 8,6个月P=0.061 4)[14]。但是有其他研究提示,与对照组相比,EBV植入可显著改善CV阴性的肺气肿患者的肺功能(FEV1和FVC,P值均＜0.01)和运动能力(6MWD,P＜0.001)[24]。

与其他步行试验相比,6分钟步行试验易于管理且耐受性更好,更能反映日常活动能力[25]。6MWD不但可以直接评估患者的活动耐量,而且可以作为评估肺减容术后是否有改善的指标。

综上,由于目前国内外BTVA仍然处于临床研究阶段,故筛选条件严格,需在患者的一般情况、病史、肺功能、血气分析、HRCT等相关检查完成的基础上,通过肺组织成像软件将肺气肿量化分析,并由临床医师对患者进行全面评估、综合分析,权衡患者的风险及获益,筛选出适合BTVA的患者。因BTVA具有不可逆性,所以这种方法是重度肺气肿患者在无其他更好治疗方法后的最终选择。对于叶间裂完整的肺气肿患者,优先考虑活瓣植入。虽然目前国外BTVA对均质性肺气肿或下肺明显的肺气肿的研究已经开始,但其结果尚未发表。需要注意的是,BTVA或EBV都不适用于旁间隔型肺气肿,对于旁间隔型肺气肿为主的患者可考虑外科手术治疗[26]。随着各种内镜下肺减容临床研究的不断完善和技术更加成熟,其纳入和排除标准也会逐渐调整,且不同的方法在肺气肿的治疗上可以起到互补的作用,让更多的重度肺气肿患者有减容治疗的机会。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突