侬会秘 周玉仙 李杨 李孟丽 雷雯

昆明医科大学第二附属医院呼吸与危重症医学科650101

中性粒细胞与淋巴细胞比值(neutrophil-tolymphocyte ratio,NLR)是反应中性粒细胞与淋巴细胞之间的动态平衡的一种新型炎症指标,由Bass等[1]在1983年首次提出。NLR简单、廉价且容易获得,在肿瘤、心脑血管、肝脏、免疫系统等诸多疾病中的预测价值不断凸显,成为近年来一大研究热点。关于NLR在肺部疾病中的应用研究也越来越多,现将NLR在肺部常见疾病中的研究进展作如下综述。

1 NLR与COPD

COPD是一种存在持续性气流受限的肺部疾病,以肺实质、气道及肺血管慢性炎症为特征,其慢性炎症引起白细胞、淋巴细胞和中性粒细胞的募集,中性粒细胞被激活后所释放的各种蛋白酶广泛参与了肺气肿和COPD发生、发展。例如,中性粒细胞弹性蛋白酶能够降解不溶性弹性蛋白、髓过氧化物酶介导中性粒细胞的杀菌作用,且二者都有利于COPD的组织破坏[2]。因此,NLR作为反映中性粒细胞与淋巴细胞之间平衡的一种新型炎症指标,在COPD中的应用越来越广泛。

Paliogiannis等[3]发现稳定期COPD患者的NLR比健康人群组明显升高,慢性阻塞性肺疾病急性加重期(actu exacerbation of chornic obstructive pulmonary disease,AECOPD)患者的NLR比稳定期COPD患者更高,提示NLR在COPD的严重程度中具有预测作用。在对100例AECOPD患者的回顾性研究中,Taylan等[4]通过比较NLR、C-反应蛋白(C-reactive protein,CRP)、白细胞(white blood cells,WBC)和ESR的受试者工作特征曲线,证实NLR是预测AECOPD的最敏感指标。Sakurai等[5]以NLR=2.7作为临界值将274例COPD患者分为NLR＜2.7组和NLR≥2.7组,发现NLR≥2.7组患者的年龄更大、体质量指数更低、第一秒用力呼气容积占预计值百分比也更低,因此,NLR与COPD的严重程度和恶化有关,可将NLR=2.7作为阈值来预测COPD患者的病情严重与恶化程度。

NLR在COPD的预后中也有重要价值。Lee等[6]的一项队列研究通过测定COPD患者肺活量和随访第1年的患者急性加重期的NLR水平,发现NLR与气流受限的严重程度呈负相关性(P＜0.001),将NLR与第一秒用力呼气容积联合可提高对COPD患者1年随访期间的恶化预测率。Yao等[7]单独使用NLR预测院内AECOPD患者病死率,发现NLR的最佳临界值为6.24,曲线下面积为0.803,敏感度为81.08%,特异度为69.17%,这种预测能力超过CRP和血小板与淋巴细胞比值(platelet-to-lymphocyte ratio,PLR)。Fei等[8]的研究发现,NLR升高是AECOPD患者28 d死亡率、ICU入住率和有创机械通气需求的独立危险因素,NLR≥8.130的AECOPD患者28 d死亡率较高,而NLR≥10.345的患者更可能需要有创机械通气。总之,监测COPD患者的NLR水平有利于评价病情、评估预后,从而更好地指导治疗。

2 NLR与肺癌

有研究表明,机体的全身炎症反应、慢性刺激及免疫系统与肿瘤的发展相关[9],NLR反映了机体的炎症反应及免疫平衡,推想NLR与肿瘤的发生存在一定关系。一方面,外周血中的中性粒细胞可通过重塑细胞外基质促进肿瘤的发生、浸润及转移,还可以释放活性氧、NO和精氨酸酶等抑制淋巴细胞的反应,而机体抗肿瘤免疫的主要组成是淋巴细胞,淋巴细胞减少又促进肿瘤的增殖与转运[10];另一方面,有研究表明NLR与多种肿瘤微环境中的细胞因子有关,这些因子可抑制T淋巴细胞和自然杀伤细胞的功能,进而抑制机体免疫系统对肿瘤抗原应答的突变[11]。因此,NLR升高代表了机体的高炎症反应状态以及免疫反应的失衡,最终促进肿瘤的发展。

肺癌是目前全球发病率和病死率最高的恶性肿瘤,其中以小细胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)的恶性程度最高。Suzuki等[12]通过对122例SCLC患者的研究,发现高NLR和高PLR提示患者的生存率低,基线淋巴细胞减少是其预后不良的指标。Mirili等[13]研究发现NLR＜4的SCLC患者的平均和中位总生存期、无进展生存期明显高于NLR＞4的患者,将NLR与肿瘤代谢参数联合可更好地预测SCLC患者的生存期。我国周昳欣和郝吉庆[14]也发现NLR与PLR是SCLC患者的独立预后因素,高NLR提示预后较差。

非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)是肺癌最常见的类型。通过回顾性分析171例NSCLC术前患者和105名健康者的数据,Xu等[15]发现NSCLC患者的NLR和PLR水平比健康对照组高,且得出PLR和NLR分别是T期和N期的独立预测因子的结论。Song等[16]的研究发现NLR、PLR等淋巴减少指标是晚期NSCLC化疗患者生存的重要预后指标,这些指标升高往往提示预后不良。Shinjiro等[17]发现术前低NLR＜1.5提示NSCLC患者预后良好,对随访间隔和辅助治疗的选择有一定的指导意义。综上所述,NLR在不同亚型的肺癌中均有升高,临床上可用于辅助肺癌早期诊断,对预测肺癌的分期及预后也具有重要价值。

3 NLR与肺炎

肺炎是指致病微生物、放射线、吸入性异物等引起肺部感染性疾病,其中以细菌性肺炎最常见,细菌感染引起白细胞尤其是中性粒细胞升高,从而导致NLR变化,所以NLR与肺炎发生也存在密切关系。

社区获得性肺炎(community acquired pneumonia,CAP)多为细菌性肺炎,Kartal等[18]对114例CAP患者和50名对照者进行回顾性分析发现,CAP组的NLR、PLR和CRP水平明显高于对照组(P＜0.05),提示NLR对于CAP的诊断具有辅助作用。临床上多用ATS的肺炎严重程度评分(pneumonia severity index,PSI)对CAP严重程度进行评价,在最近的一项研究中,Che-Morales等[19]通过单变量和多变量分析表明对于PSIⅢ级及以上的患者,发现NLR可代替PSI来鉴别CAP中的重症肺炎并能预测其并发症风险,在临床上对于严重肺炎患者的评估更为迅速、简便。一项前瞻性研究发现NLR预测30 d死亡率及预后优于PSI、CURB-65、CRP和WBC,NLR＜11.12的受试者没有死亡,NLR在11.12～13.4的患者30 d死亡率为30%,而NLR在13.4～28.3的患者30 d死亡率为50%,所有NLR＞28.3的参与者在30 d内死亡[20]。

NLR在其他肺炎中也得到应用。卒中相关性肺炎(stroke associated pneumonia,SAP)是脑卒中患者急性期及后遗症期常见的肺部感染性疾病。Nam等[21]研究发现在急性缺血性卒中患者中,较高的NLR有助于及时识别SAP高危患者,为进一步研究预防性抗生素治疗提供线索。我国封萍等[22]通过对118例高血压病性脑出血患者的回顾性分析发现,入院后第3、5天SAP组的WBC与NLR值均大于同期的非SAP组(P＜0.05),可采用第3、5天的NLR值对脑卒中患者SAP的发生进行预测。有研究发现低NLR水平可作为医院获得性肺炎患者多药耐药铜绿假单胞菌感染的临床预测因子[23]。高NLR预测重症肺炎患者的预后也有一定的价值,其cut-off值为10.27时,预测重症肺炎患者死亡的敏感度为可达92.9%,特异度达96.8%[24]。所以,NLR作为新型炎症指标,有助于对各种肺炎的诊断、严重程度分度以及预后进行判断,有利于精准医疗的实施,在临床上值得推广。

4 NLR与肺栓塞(pilmonary embolism,PE)

PE是静脉血栓栓塞症中的一种,是常见的高病死率肺部疾病。静脉血栓形成是由无菌性炎症驱动的过程,涉及先天性和适应性免疫[25]。早期的实验中,小鼠静脉血栓中的高中性粒细胞DNA含量为中性粒细胞在血栓形成中发挥重要作用提供了初步线索[26],最近还有研究发现中性粒细胞胞外陷阱能够激活血小板和凝血的支架,从而促进血栓的形成[27]。所以,中性粒细胞在静脉血栓栓塞症的发生中显示出关键作用,NLR与PE的发生存在相关性。

临床中常用简化的肺栓塞严重程度指数(simplified pulmonary embolism severity index,sPESI)对PE的严重程度进行评估,使用sPESI得分的目的在于立即确定死亡风险极低的患者,这些患者占整个PE人群的1/3[28]。在Akgüllü等[29]的研究中,NLR与sPESI联合在预测短期病死率方面比单独使用sPESI更准确(曲线下面积为0.906比0.859),尽管这种差异无统计学意义,但这一结果表明NLR在这种情况下具有附加的预后作用。Telo等[30]根据sPESI确定APE患者早期病死率的高风险和PLR和NLR的水平,发现高危患者的PLR和NLR升高,PLR对3个月死亡率有预测价值,而NLR对APE患者的医院死亡率、3个月死亡率和3个月总死亡率有预测价值。此外,国外还有研究发现NLR≥5.7的患者病死率是NLR值＜5.7的患者病死率的10.8倍,并提出NLR值是PE患者住院死亡率的独立预测因子的结论[31]。以上研究提示NLR在PE患者的预后中所展现的价值,短期死亡的高风险在血流动力学不稳定的患者中已经确定,而NLR尤其可作为对血流动力学稳定的PE患者预后进行初步判断的有前景的生化标志物。

5 NLR与其他肺部疾病

肺结核病(pulmonary tuberculosis,PTB)是我国常见的呼吸道传染性疾病,由于抗结核药物广泛使用和用药疗程不规范,耐药性结核杆菌越来越多,典型的肺结核病例减少。在许多基层医院,由于检查设备的欠缺,肺结核与细菌性肺炎的鉴别仍是一个难点。周捷等[32]的研究发现NLR可作 为PTB与CAP的 快速鉴 别指标,PTB的NLR显著低于细菌性CAP,当NLR＜7时提示为PTB患者。一项研究表明,抗结核治疗前的NLR≥2.53与PTB复治相关,NLR≥2.53、X线胸片初始空洞、吸烟史以及年龄≥60岁都是PTB复治的危险因素[33]。还有研究发现入院前NLR可能是预测粟粒性PTB患者ARDS病死率和发展的一个有用指标,NLR是PTB患者住院死亡率的独立预测因子[34]。因此,NLR作为简便易获得的指标,在我国基层PTB的诊治中值得推广。

肺动脉高压(pulmonary artery hypertension,PAH)是心肺系统的一种常见多发病。近年来,炎症与PAH的关系越来越受到关注,炎症对PAH的促进机制可概括为:一方面,肺血管膜内的炎症细胞所释放的炎症因子可作用于内皮细胞致其功能紊乱,也可促进中膜的平滑肌细胞和成纤维细胞增殖;另一方面,外膜纤维细胞之间具有免疫细胞黏附,可促进外膜肌化[35]。一项对101例PAH患者的单因素和多因素COX回归分析发现NLR＞2.23组患者的脑钠尿肽、CRP、总胆红素较NLR≤2.23组偏高(P＜0.05),NLR≤2.23组预后明显好于NLR＞2.23组[36]。所以,笔者初步得出NLR与PAH的严重程度和预后相关,而此类研究在临床上仍较少,具体影响机制需进一步研究。希望通过对炎症与PAH的进一步研究,能为PAH的抗炎治疗寻找新突破口。

支气管哮喘(哮喘)是由多种细胞及细胞组分参与的慢性气道炎症,根据气道炎症的细胞类型可分为嗜酸粒细胞性哮喘和非嗜酸粒细胞性哮喘,而非嗜酸粒细胞性哮喘中以中性粒细胞性哮喘最多见[37]。有研究发现NLR在中性粒细胞性哮喘中会升高,但二者之间的相关性不大,NLR可能反映的是与中性气道炎症相关的全身性炎症状态[38]。时光等[39]将262例哮喘患者分为危重组和非危重组,并纳入130名健康人作对照组,发现危重组的NLR高于非危重组和对照组,NLR诊断哮喘急性发作期危重患者的最佳临界值为2.58,敏感度为82.8%,特异度为81.1%,因此,NLR可应用于哮喘患者的诊断和病情评价,尤其适用于指导流量较大的门诊哮喘患者的进一步治疗。

NLR是一项简便、廉价、易获得且可重复性高的炎症标志物,反映了机体的炎症反应及免疫的动态平衡,在临床中不断被我们认识和应用。炎症反应贯穿了肺部诸多疾病的病理生理过程,随着对NLR研究的进一步深入,NLR在肺部疾病中的作用也不断凸显。综上所述,NLR有助于对多种肺部疾病的诊断、严重程度及预后进行判断,利于对患者作出临床决策,促进精准医疗的实施,在肺部疾病的诊治中值得推广。

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