方媛媛 刘辉国

华中科技大学同济医学院附属同济医院呼吸与危重症医学科,武汉430000

OSAHS是一种临床常见病,表现为睡眠期间上气道阻塞,继而引起呼吸暂停和低通气反复发作[1],以慢性间歇性缺氧和睡眠片段化为主要病理特征,出现氧化应激、高碳酸血症、交感神经激活、内皮功能受损等全身病理生理改变,造成神经系统、心血管系统、呼吸系统、内分泌系统、免疫系统、代谢及生长发育等多系统功能损害[2],严重影响患者的生活质量,甚至会引发车祸等不可挽回的损失。越来越多的研究表明OSAHS与多种视神经疾病也具有相关性[3]。OSAHS相关视神经病变主要包括原发性开角型青光眼、非动脉炎性前部缺血性视神经病变(nonarterial anterior ischemic optic neuropathy,NAION)、视乳头水肿等[4-5],但关于OSAHS引起视神经病变的具体机制目前研究较少。本文就OSAHS相关视神经病变流行病学、发病机制及治疗方案作一综述。

1 OASHS相关视神经病变现状

1.1 NAION NAION是50岁以上中老年人最常见的急性视神经病,表现为晨起时突发单眼无痛性视力急剧减退,相对性传入性瞳孔障碍、视野缺损及视乳头水肿为特征。在美国每年新发病例至少6 000例,我国年发病率约1∶16 000[6-7]。多种全身疾病均是NAION的高危因素,例如高血压、糖尿病、高脂血增等。而多项研究表明NAION与OSAHS有显著相关性。Aptel等[8]对89例非动脉炎性前部缺血性视神经病变患者进行多导睡眠监测其中有67例(75%)确诊为OSAHS患者,对其进行为期3年的随访后显示有15.4%的OSAHS患者累及第二眼;Wu等[9]对4项前瞻性队列研究及1项病例对照研究进行meta分析后发现,OASHS患者合并或发展为NAION的风险为非OASHS患者的6倍之多。OSAHS是非动脉炎性前部缺血性视神经病变的一个独立高危因素已得到广泛认可。

1.2 原发性开角型青光眼 青光眼是一种病理性眼压升高性视神经病变,视神经渐进性受损,伴视野缺损,严重者出现失明。开角型青光眼临床上可分为正常眼压型青光眼和高眼压型青光眼。有研究表明原发性开角型青光眼与OSAHS相关,但结论并不一致。Aptel等[10]对9 580例50岁以上的患者进行横断面调查却得出将混杂因素考虑在内,OSAHS患者相较于非OSAHS,青光眼发病率并没有明显增加的结论。Huon等[11]分别从青光眼患者中OSAHS的发病率及OSAHS患者青光眼的发病率两个方面进行meta分析,结果显示青光眼与OSAHS具有显著相关性,OSAHS更容易并发青光眼。

1.3 视乳头水肿 视乳头水肿特指颅内压增高导致的视乳头水肿,表现为短暂性视物模糊,行眼底检查可发现不同程度的双眼视乳头水肿、视野缺损,若颅内高压不能解决,则可能出现晚期视力严重受损。有学者认为OSAHS可通过多种机制引起颅内高压[12],如此,我们有理由认为OSAHS与视乳头水肿之间存在联系。多篇报道[13-14]证实了OSAHS与视乳头水肿之间的关系,并且提出持续正压通气治疗(continue positive airway pressure,CPAP)治疗可缓解症状。但目前尚缺乏大样本的临床病例对照研究论证其相关性或队列研究说明其因果关系。

2 OSAHS引起视神经病变可能的机制

OSAHS以睡眠期间反复上气道完全或部分阻塞,伴有PaCO2下降,这种反复发作的通气量减低或呼吸暂停引起机体出现类似于缺血再灌注的慢性间歇性缺氧,夜间反复胸内负压增大、CO2潴留和低氧血症等病理生理改变,继发交感神经激活,并出现微觉醒。反复夜间低氧诱发氧化应激损伤,继而出现炎症反应,损伤内皮血管系统,造成全身多系统靶器官的功能障碍。视神经病变主要涉及缺血缺氧低灌注、氧化应激及继发视神经轴索受损萎缩等病理生理过程。OSAHS可能通过上述过程造成视神经损伤。

2.1 低氧直接损伤 视神经为第二对脑神经,为中枢感觉神经,需要高能量代谢来维持正常功能[15],对缺氧极度敏感[16]。OSAHS发作性低氧血症会通过增加线粒体、内质网内活性氧的产生直接损伤中枢皮质神经元[17]及海马体[18],又或者通过氧化应激、炎症反应进一步加重神经元损伤,引起认知障碍、精神异常等症状。Stefánsson等[19]的研究表明,当吸入100%的氧气时,猪视觉神经上的平均氧张力增加。如果吸入空气中氧气量的变化是适度的,视神经可以调节血液流动并保持组织氧张力恒定。如果吸入氧的变化超过了自身调节的能力,则组织氧张力发生变化。那么,我们可以合理的推测,在长期反复缺氧的过程中,机体长期处于低氧状态,超过视神经调节阈值,使得视神经暴露于低氧水平,进而出现缺氧性损伤。Tsang等[20]对41例中重度OSAHS患者进行视野检查发现相对35例非OSAHS患者,经多导睡眠监测检测诊断为OSAHS的患者出现视野缺损的风险明显升高,并提出合理假设,即重复呼吸暂停引起视神经缺氧,或间接引起血管病变导致视野缺损。

2.2 血管因素

2.2.1 神经血管低灌注 视神经分为眼内段、眶内段、管内段及颅内段,其各段血液供应有所不同。眼内段,为视盘表面的神经纤维层,由视网膜中央动脉来的毛细血管供应,而视盘筛板及筛板前的血供,则由来自睫状后动脉的分支供应。二者之间有沟通。Zinn-Haller环,为视盘周围巩膜内睫状后动脉小分支吻合所成。眶内、管内、颅内段则由视神经中的动脉及颅内动脉、软脑膜血管供应[21]。上述血管均为周围小动脉或者末梢微动脉,当夜间睡眠期间反复出现间歇性缺氧时,颈动脉化学感受体感受循环血中氧分压的下降,产生电信号并兴奋交感神经,外周血管阻力增加,血压急剧升高并持续维持较高的水平[22-23],超出眼血管自身调节能力,视神经供应血管收缩,血流量下降,视神经灌注减少,长期暴露于缺血缺氧状态,引起神经水肿甚至萎缩[24]。而眶内、颅内视神经血管受脑血管血流及软脑膜血管血流的影响。软脑膜动脉具有稳定脑血流的作用,抵消血流速度和脑血流收缩压-舒张压振幅的变化,在OSAHS患者中,因PaCO2升高,脑血管扩张,另外缺氧、氧化应激及炎症反应影响全身脉管系统,使得软脑膜动脉对PaCO2的稳定能力下降,不再补偿脑血流的变化,那么视神经头部的自动调节将会受损,表现为视神经乳头水肿[25]。

2.2.2 神经血管功能障碍 (1)交感神经兴奋性增加:OSAHS以间歇性缺氧及微觉醒为主要特点,反复发作性间歇性低氧导致循环血氧含量下降,激活交感神经系统。同时,当呼吸暂停,由于血气的变化,机体通过一系列激活链来稳定上呼吸道肌肉张力以中止呼吸暂停,这一过程伴有交感神经的兴奋,并继发心动过速和短暂的血压升高,使得患者从呼吸暂停中醒来,恢复气流,血氧饱和度升高[26-27]。而交感自主神经的兴奋除了带来心率失常,血管阻力增加,同时伴随缺氧时,血管内皮受损,自我调节功能下降,舒缩失调。(2)氧化应激、炎症反应:缺氧-复氧的过程类似于缺血再灌注损伤,间歇性缺氧导致大量的活性氧产生而不能被线粒体清除,富余的氧自由基破坏细胞结构,导致细胞功能失调甚至凋亡[28]。而活性氧不仅直接损伤细胞结构,而且是低氧诱导因子1的诱导剂,诱导多种基因的转录表达,包括各种炎症因子、肿瘤坏死因子α、C反应蛋白等,加重内皮细胞的破坏,影响其正常自我调节功能[29]。血管内皮的破坏是动脉粥样硬化的起点,视神经供应动脉内皮受损后,则不可避免的出现血管硬化,视神经血管多以玻璃样变性为主,加重血管的收缩舒张障碍以至于视神经缺血[30]。(3)血小板聚集、异常活化:OSAHS发生时间歇性缺氧、氧化应激、循环炎症细胞因子和脂质浓度升高是导致OSAHS患者血管稳态破坏的因素。与内皮细胞损伤和其他未暴露的分子相平行,血小板也发生了异常活化和聚集[31]。异常活化的血小板进一步释放生物活性物质,通过与LDL受体的相互作用,活化的血小板有助于脂质过氧化,从而反过来加重氧化应激。血小板是动脉粥样硬化的早期效应细胞。持续的血小板活化可能导致严重的血栓并发症,加重视神经微循环障碍。

2.2.3 血管活性物质不平衡 OSAHS患者血氧水平下降,低氧诱导血管内皮细胞产生内皮素1(具有收缩血管的功能)[32];而内皮细胞通过NO合酶产生NO(具有舒张血管的功能),慢性间歇性缺氧时,NO生物利用度下降[33]。当内皮素1/NO平衡被打破时,则出现血管收缩舒张障碍,影响是视神经血流动力学,进而促发视神经缺血缺氧损伤。

2.3 机械压力

2.3.1 眼内压(intraocular pressure,IOP)升高 IOP升高一直被认为是视网膜神经纤维层变薄的病理生理基础,IOP升高对视神经及视神经血液供应造成压迫,轴浆流中断;IOP大于靶水平时,引发视神经纤维和视网膜神经节细胞的丢失及凋亡,其结局致使视野缺损和视神经萎缩[34]。多项研究报道OSAHS与视网膜神经纤维层厚度相关,且有报道指出40%的视神经轴索损伤先于可检测的变化出现之前,其机制可能与IOP变化有关[35-36]。Pépin等[37]的研究发现有些患者可能在白天出现最高的IOP,有些患者在24 h内IOP曲线平缓,而不是预期的夜间达高峰,24 h IOP节律紊乱,Sergi等[36]报道OSAHS患者的IOP明显更大,同样的,Moghimi等[36]也得出了相同的结论,并指出AHI指数与IOP具有明显相关性。另外,夜间仰卧位IOP可升高[39],肥胖也可能引起IOP升高,因为眼眶内脂肪组织过多和外周静脉压力增加[40]。OSAHS可通过多种机制引起IOP升高,进而损伤视神经。

2.3.2 颅内压(intracranial pressure,ICP)升高 OSAHS与ICP变化的关系已得到论证[12]。呼吸暂停事件发生时,胸腔内压升高,回心血量减少,脑静脉回流量下降,血容量升高,ICP升高[41];其次,间歇性缺氧引起高碳酸血症,PaCO2升高使脑血管扩张,脑含水量增加可能改变颅内容积。有文献表明,阻塞性睡眠呼吸暂停患者在夜间接受氧气治疗后,大脑体积减少了4%[42]。另一个可能引起颅内压升高的原因是OSAHS患者颅内谷氨酸水平的升高。Alperin等[43]的研究提出呼吸暂停可引起谷氨酸升高,引起脑水肿,从而增加ICP。同时视神经乳头低灌注低氧以及继发氧化应激均会升高谷氨酸[44]。谷氨酸作为兴奋性神经毒素,可引起脑水肿、高颅内压[45]。OSAHS通过以上机制引起ICP升高,视神经逆行轴突转运因受压而中断,继而引起视神经乳头水肿,长期压力不解除则出现视神经凋亡,纤维萎缩,表现为视野缺损,视神经功能障碍。

3 CPAP治疗对视神经损伤的作用

CPAP作为OSAHS的标准治疗方案,已在临床诊疗中广泛使用。CPAP治疗可解除OSAHS患者夜间上气道阻塞,改善缺氧,进一步改善由缺氧等引起的一系列病理生理改变。但CPAP治疗对于视神经损伤的作用,仍存在争议。有研究者对从电生理的角度说明了CPAP对视神经损伤的改善作用[46]。对20例重度OSAHS患者进行视觉诱发电位检查发现,CPAP治疗对坚持治疗的OSA患者的视觉诱发电位有显著改善,就此推测CPAP治疗可以通过恢复和保护视神经功能,将OSA的代谢、炎症和缺血后果降到最低,从而使OSA患者视觉诱发电位反应的改变正常化。但Cohen等[47]发现,经CPAP治疗的OSAHS患者与未行CPAP治疗的OSAHS患者间的夜间平均IOP差异无统计学意义。因此CPAP对视神经损伤的作用尚不明晰。

4 小结

关于OSAHS与视神经病变的关系,目前大多数研究为回顾性及横断面研究,仅能说明两者之间的存在联系,缺乏前瞻性研究以论证因果关系。另外,OSAHS患者常伴有许多潜在混杂因素,包括肥胖、高血压和糖尿病等,都会给疾病之间因果关系的论证带来困难。但无论OSAHS与视神经病变有无直接病理生理关系,CPAP治疗都是OSAHS患者所必需的。而对于眼科医师以及从事睡眠障碍诊疗的医师而言,需考虑OSAHS引起视神经病变可能性。对于是否需要对眼科疾病常规进行多导睡眠监测仍需要进一步的研究。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突