王向，张永杰

（海军军医大学附属东方肝胆外科医院 胆道二科，上海 200438）

根据GLOBOCAN流行病学数据，2018年全球约有219 420例胆囊癌新发病例，占所有癌种的1.2%。其中，约165 000例死亡，占所有癌种的1.7%[1]。我国的胆囊癌登记数据显示，2014年全国胆囊癌新发病例约5.22万例，占全部恶性肿瘤新发病例的1.37%，居所有恶性肿瘤发病的第17位；全国胆囊癌死亡病例约3.91万例，占所有恶性肿瘤死亡病例的1.7%，居所有恶性肿瘤死亡病例的第11位[2]。值得关注的是，有超过一半的胆囊癌是在胆囊切除术后病理检查时才得以诊断[3]，约有0.6%的胆囊切除标本在术后病理检查时发现胆囊癌变[4]，故而催生了“意外胆囊癌”一词的出现，指初诊为胆囊结石/息肉，但术中或术后经病理检查诊断为胆囊癌的特殊情形。腹腔镜胆囊切除术近年来在各级医院蓬勃开展。由于许多医师对胆囊癌变缺乏警惕或应对不足，使得意外胆囊癌发病增多的问题日益严峻。

1 意外胆囊癌：技术意外还是思想意外？

将胆囊切除术后才被病理证实的癌变均以“意外胆囊癌”命名有不妥之处。对“意外”一词的理解包括三个层面：（1）技术层面的“意外”：术者术中未发现Tis～T1a早期胆囊癌或行术中冰冻病理未能检出，却在石蜡切片复检时发现；（2）意识层面的“意外”：术前及术中评估不充分带来的“意外”。实践中确有医师仅凭一张超声报告单即实施手术，且胆囊切除在许多医院还是日间手术，更难确保检查仔细；在术中，有术者对厚壁、周围组织界限不清的胆囊持有“胆囊炎症重”的片面认知，对“微创”手术持有执念，对术中冰冻病理诊断重视不足或与病理科室配合度不够，导致“意外”发生；（3）明明知晓的“意外”：笔者曾多次接诊过外院转诊的病例，在术中已明确诊断为胆囊癌，但因无力完成胆囊癌根治性手术、亦无条件进行术中会诊，只好勉强完成胆囊切除甚至是胆囊次全切手术。第二、三种情况更多地来自于思想认知的“意外”，多数是误诊或漏诊了的胆囊癌，称其为“意外”有欠妥之处。国内已有学者对“意外胆囊癌”命名的渊源进行追溯剖析，认为该命名存在滥用情形，具有极大的不规范性和危害性[5]。剖析“意外”发生的原因，最重要的环节在于术前、术中对癌变的高危预测因素进行合理评估和判断。

2 术前如何预防意外胆囊癌的发生？

长期以来，胆囊癌变的预测像地震预测一样令学界着迷而又难以捉摸。外科医师不仅面临意外胆囊癌的困局，还面临对黄色肉芽肿性胆囊炎等良性病变实施意外扩大手术的窘境。基于美国外科医师协会/国家外科质量改进项目（ACS-NSQIP）数据库的意外胆囊癌研究显示，患者年龄＞65岁、女性、术前碱性磷酸酶升高均是发生意外胆囊癌的独立危险因素[6]。Muszynska等[7]基于瑞典全国胆囊结石数据库，尝试建立了胆囊癌术前风险预测评分系统，共纳入年龄、性别、胆囊炎病史和胆红素水平4个因素，该模型较好地区分了低危、中危和高危人群。尽管目前尚缺乏准确的胆囊癌变预警评分系统，术者仍应对胆囊癌变的临床表现高危特征及形态学高危特征有充分认知。胆囊癌变的临床表现高危特征包括：高龄女性、结石/息肉时间长、CA199或CEA升高等。形态学高危特征包括：胆囊壁不规则或明显增厚、影像上有明显强化或血流信号、合并胆胰管汇合异常、局部坏死、较大的单发无蒂息肉或腺瘤样新生物等[8]。胆囊壁的强化较胆囊壁增厚更值得警惕。一项影像学研究纳入了116例增强CT扫描，提示尽管绝大部分胆囊壁局部增厚者均为良性，但4例胆囊癌的患者均有胆囊壁强化[9]。在接诊胆囊疾病时，术前CT或MRI检查及仔细阅片的必要性易被忽视，而术前CA199或CEA等肿瘤指标的价值易被高估。两者相比，CA199的诊断特异度高于CEA（92.7%vs79.2%），但其诊断敏感度低于CEA（50%vs79.4%）[10]。对于高危患者，应谨慎选择腹腔镜手术并积极行术中冰冻病理检查。此外，为急性胆囊炎患者行急诊胆囊切除时，应格外留心癌变的风险[11]。

3 术中如何预防意外胆囊癌的发生？

术中意外胆囊癌检出的第一关，有赖于术者敏锐的肉眼初筛。在胆囊癌发病率较低的人群中，26.6%的意外胆囊癌由术者肉眼发现；而在胆囊癌发病率较高人群中，49.5%的意外胆囊癌由术者肉眼发现[12]。术者在切除胆囊后应剖开胆囊对黏膜进行全面检视，对所遇黏膜可疑之处以及胆囊管残端进行缝线标记送冰冻病理检查。但长期以来，胆囊切除后是否应常规送病理检查争议不断。该问题的核心在于术者肉眼对大体标本的评估是否足够精确。荟萃分析结果显示，即使术者已全面检视，仍有约1/4的意外胆囊癌病例最终靠病理检出。但令人庆幸的是，肉眼漏检的病例约一半为T1a以内癌变，此类人群单纯行胆囊切除或可满足治疗要求[12]。每例胆囊标本都送冰冻病理的要求过于严苛且难以推广实施，也增加了手术时间和病理医师的负担。但术者应牢记胆囊癌变的临床高危特征和形态学高危特征[8]，此类高危患者应及时术中送检。病理医师应守好术中预防意外胆囊癌的第二关。我国的一项多中心横断面调查发现，在80例术中快速冰冻病理报告为意外胆囊癌的患者中，60例未描述具体的T分期，14例报告的T分期和术后病理不符[13]。此外，对常规切片检出低～高级别上皮内瘤变的病例应进一步多点取材甚至整体取材，以免遗漏癌灶[14]。

胆囊癌T分期的精确诊断并非易事。笔者曾多次遇见外院病理诊断为T1a～T1b的胆囊癌，经本院病理会诊为T2～T3期胆囊癌。相比于胃肠道，胆囊壁的组织层次缺乏黏膜肌层和黏膜下层。黏膜肌层缺如增加了区分Tis和T1a胆囊癌的难度；而约有40%的胆囊黏膜可内褶嵌入肌层形成憩室样结构，即罗-阿氏窦（Rokitansky-Aschoff sinus）[15]，在黄色肉芽肿性胆囊炎和胆囊腺肌症等癌前病变中更为常见，加之胆囊的黏膜下层缺如，又增加了区分T1a和T1b胆囊癌的难度。在一项纳入190例早期胆囊癌（≤T1b）患者的研究中，34例（17.8%）肿瘤累及罗-阿氏窦，无论是T1a还是T1b期胆囊癌，罗-阿氏窦受累者均预后明显不佳[16]。目前，罗-阿氏窦的肿瘤病理学意义尚不明确：诸如黏膜浅层的癌细胞是否可能类似于佩吉特样扩散（pagetoid spread）进入罗-阿氏窦或肌层？该结构形成过程本身是否与肿瘤复发相关？均有待外科医师及病理专科医师联手进一步探索。

4 意外胆囊癌再次手术指征如何选择？

单纯胆囊切除的分离平面通常是在胆囊板沿着胆囊浆膜下层完成的，理论上讲，只要肿瘤累及肌层即可能在胆囊床残留癌灶。目前，中、美、韩、日等多国已发布胆囊癌的循证医学指南，均建议对Tis～T1a的胆囊癌无需再次行手术治疗，单纯胆囊切除即可实现满意的预后；建议对≥T1b的意外胆囊癌再次行根治性手术。再次手术的范围包括肝门、胰周淋巴结清扫和肝脏楔形切除或IVb/V段肝切除，但相关推荐的证据级别较低且尚存争议[17-20]。T2～T3期意外胆囊癌可从再次手术中获益已有较充分的证据支持[21]，争议的焦点主要在于T1b期意外胆囊癌行根治性手术是否有益。我国的一项多中心研究纳入97例T1b胆囊癌患者，结果表明胆囊切除附加淋巴结清扫或胆囊癌根治性切除均能显著改善T1b期患者的预后[22]。来自美国SEER数据库的数据亦表明，T1b期胆囊癌行根治性手术可明显改善生存[23]。然而，来自瑞士、荷兰及韩国的全国登记注册研究均未能证实再次行根治性手术可明显改善T1b期胆囊癌的预后[24-26]。因该组人群数量稀少，且数据来源均为回顾性研究，该问题尚难确切回答。但若从肿瘤生物学行为角度考虑，T1b期胆囊癌行再次根治性手术有一定合理性。首先，临近肝脏侧的胆囊无浆膜层，肿瘤易通过胆囊静脉（2～20条）转移至胆囊肝床[27]，对于T1b期胆囊癌，楔形切除约16 mm的肝脏较易完成，通常即可应对该风险[28]；其次，荟萃分析的数据显示，约10%的T1b期胆囊癌可出现淋巴结转移，该比例远高于T1a期胆囊癌的数据（1.8%），故补救性的淋巴结廓清是有必要的；再者，T1b期意外胆囊癌可能因前次手术不规范造成人为的分期升级。有学者指出，T1b胆囊癌再次手术时，35%（5/14）的患者可发现肿瘤残留[29]。

5 意外胆囊癌再手术前如何评估？

意外胆囊癌再手术前评估最主要的内容是对前次手术的病理切片进行全面复诊。病理复检时应准确判断肿瘤的T分期，如前所述，Tis和T1a期、T1a和T1b期的准确区分较为困难，再评估时出现肿瘤升期亦不少见。此外，还应通过薄层CT增强扫描及MRCP评估淋巴结转移情况、胆管受累/变异情况、血管受累/变异情况，以及有无肿瘤残留[20]。在MRCP阅片时，应留意患者有无合并胆胰管汇合异常，在年轻患者中尤应关注。日本的流行病学调查显示，约有17%的胆囊癌合并有胆胰管汇合异常。胆胰管汇合异常和胆囊结石具有明显不同的致癌过程，在未来可能有不同的系统治疗策略。但该危险因素在我国常被忽视，尚缺乏相关数据[30]。PET-CT在评估淋巴结转移、肿瘤残留和排除远处转移病灶方面有一定价值。荟萃分析数据表明，PET-CT诊断胆囊癌淋巴结转移的敏感度为93.8%，特异度为70.4%；诊断胆囊癌远处转移的敏感度为91.1%，特异度为82.4%[31]。在意外胆囊癌患者中，PET-CT常见的诊断盲区在于：（1）术区的炎症或瘢痕在PETCT上可表现为假阳性，尽管肿瘤残留通常SUV数值升高更为显著，但两者有时难以区分；（2）腹膜微小转移病灶在PET-CT上常无法检出。PET-CT阴性在早期的胆囊癌患者中可能具有更高的预测价值。Goel等对13例PET-CT阴性的T1b期胆囊癌行手术治疗，术中均未发现肿瘤残留[32]。再手术前腹腔镜探查不作为常规手段，对于临床表现上有较高腹膜和远处播散转移可能者，宜及时行综合治疗，尽量避免不必要的再次手术。

6 意外胆囊癌再次手术时机如何选择？

目前，关于意外胆囊癌再次手术的时机仍有争议。美国的一项纳入10个中心207例意外胆囊癌的研究将胆囊切除术后行再次手术的时机分为0～4周、4～8周和＞8周，对比显示，4～8周组的总体生存明显优于其他两组[33]。可能的原因包括：4周内的影像检查可能难以发现微小转移病灶，术区明显的炎症粘连导致组织分离及淋巴结清扫操作困难，TNM分期可能不准确；超过8周后手术可能已发生肿瘤进展和播散。尽管这项研究为该问题提供了目前最佳循证医学证据，然其结果和多年来的实践认知有相悖之处。以德国的一项进展期意外胆囊癌（≥T2期）注册登记研究为例，多数患者（102/123，82.9%）都是在4周内进行再次手术且预后相对满意，T2期患者的5年生存率为55%，T3期患者的5年生存率为18%[21]。术者需结合前次手术细节综合判断，如胆囊切除完成较为顺利、胆囊及周围组织炎症并不严重，再次手术时粘连松解通常易于完成，仍应积极尽早行根治性补救手术。再次手术合理的手术时机不仅需进一步的前瞻性对照研究明确，还需结合不同病情进行分类探讨。

7 再次手术是否需切除Trocar孔？

腹腔镜胆囊切除术后发现的胆囊癌再次手术时需警惕Trocar孔转移的可能性。一项系统综述分析了早年的数据（1995—1999年）后发现，Trocar孔转移的发生率为18.6%；在2000年之后的研究中，由于标本袋的使用以及对保持胆囊壁完整性的重视，Trocar孔转移的发生率有所下降，但仍可达10.3%。其中，取出胆囊标本的Trocar孔最易发生转移[34]。但是，目前多数证据不支持再手术时常规切除Trocar孔。来自纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSKCC）的研究显示，尽管Trocar孔转移者发生腹膜种植转移的比例更高，但常规切除Trocar孔并未明显降低肿瘤复发或改善生存[35]。另一项全美多中心研究共纳入193例意外胆囊癌患者，47例行Trocar孔切除，但并未明显改善生存或降低肿瘤复发[36]。但这些回顾性研究结果仍需谨慎解读，对于肿瘤突破浆膜层、胆囊未使用标本袋取出者，因术后仅Trocar孔出现复发者并不罕见，宜一并切除Trocar孔。

8 意外胆囊癌再次手术术中如何应对？

意外胆囊癌再次手术时，胆囊床、横结肠系膜、胆囊管残端等部位的瘢痕组织及淋巴结肿大较为常见，瘢痕组织甚至常表现为灰白色硬块，肉眼下与肿瘤残留极难区分，建议术者多次送术中冰冻病理检查明确诊断。据笔者经验，如前次手术发生过胆囊破溃、T分期≥T3或瘤体主要位于肝侧，肿瘤残留的可能性较高。荷兰全国肿瘤登记数据库的数据显示，T3期胆囊癌出现肝脏、淋巴结及胆囊管残端残留癌灶的比例可分别达78%、36%和48%；相比之下，T2期以内的胆囊癌出现肝脏、淋巴结及胆囊管残端残留肿瘤的比例分别为10.9%、16.2%和0[24]。此外，术者还应全面了解术前病理报告的细节。分化差、合并神经及脉管侵犯的胆囊癌出现肿瘤残留的比例更高。已有学者尝试提出了基于病理学因素的肿瘤残留预测评分[37-38]。意外胆囊癌再次手术应常规送检胆囊管切缘，如切缘阳性则提示有联合肝外胆管切除的指征；如切缘阴性，则在淋巴结清扫时要格外留意对胆总管的保护。在炎症粘连的环境下清扫胆管旁淋巴结并非易事，既要达到彻底廓清，又要保护胆管血供，防止胆管缺血坏死、术后胆漏。此外，和多年来关于初次胆囊癌手术的纷争一样，意外胆囊癌淋巴结清扫和肝脏切除的合理范围亦有争议。以肝切除范围为例，IVb/V段肝切除相比于肝脏楔形切除是否改善预后尚难明确。德国的“全国意外胆囊癌注册登记”研究分析显示，对T2和T3期胆囊癌，肝脏楔形切除和IVb/V段肝切除相比，5年生存率并无明显差异[21]。

9 意外胆囊癌再次手术是否可行腹腔镜手术?

近年来，腹腔镜技术已逐渐应用于肝胆肿瘤的治疗。从技术层面来看，有经验的腔镜术者确实可以完成符合规范的肝切除和淋巴结清扫等操作[39]。从长期预后来看，来自美国和智利的多中心回顾性研究比较了腹腔镜（65例）和开腹（190例）意外胆囊癌再次手术的疗效，腹腔镜组和开腹组3年的生存率无统计学差异（87%vs62%，P=0.5）[40]。但意外胆囊癌再次手术作为补救性措施，首要目标是完成肿瘤的根治而不是追求切口的“微创”。尽管意外胆囊癌的腔镜手术已无胆囊破溃、胆汁渗漏的风险，但再手术时残留肿瘤比例较高，且CO2气腹、腹腔镜“烟囱”效应、手术时间延长等因素均可能增加肿瘤播散的风险[41]。在我国及日本相关指南中，均暂不推荐腹腔镜用于胆囊癌甚至怀疑胆囊癌的患者[19-20]。术者应摒弃唯技术论，腹腔镜仅推荐有丰富手术经验的专科中心或在临床对照试验中谨慎进行。对于有胆囊破溃史、已突破浆膜层或有明确肿瘤残留的患者，应谨慎实施腔镜手术。

意外胆囊癌预后不良的确定性因素包括：（1）有胆囊破溃史[42]；（2）再次手术时发现肿瘤残留[24，43]；（3）胆囊管切缘阳性[44]。荷兰的“全国肿瘤注册登记数据库”（2000—2016年）结果显示，意外胆囊癌再次手术者有35%（39/110）术中发现肿瘤残留，肿瘤残留较常见的部位包括肝脏、淋巴结和胆囊管残端。T3期胆囊癌和淋巴结转移者出现肿瘤残留的比例更高；肿瘤残留是预后不良的独立危险因素[24]。

10 如何认识意外胆囊癌的系统治疗？

意外胆囊癌患者直接行再手术者居多，但有肿瘤残留、淋巴结转移等情况的病例预后仍差强人意。因此，有学者在思索对于高复发/转移人群在完成新辅助治疗后再行手术是否更具优势。该策略的关键之处在于：（1）对于高复发/转移人群的准确识别；（2）有效的新辅助治疗方案。T3分期、淋巴结转移、肿瘤残留和低分化腺癌被视为意外胆囊癌术后复发/转移的高危因素，均可作为新辅助治疗人群的筛选标准[45]，但尚缺乏有效的分子生物学标志物进行补充。近年来，ctDNA和循环肿瘤细胞等为代表的液体活检技术已被证实可用于肿瘤残留评估、复发监测及疗效评价，但是否可成为意外胆囊癌再手术或新辅助治疗人群筛选的分子标准，尚待进一步探索[46]。胆囊癌的系统治疗方案较多，但确切有效的方案仍然匮乏，多是基于整个胆道肿瘤人群的临床试验结果。已有研究证实，相比于胆管癌，胆囊癌的整体预后更差，两者的生物学行为迥异，应分层进行探讨[47]。2019年，美国临床肿瘤学会发布了可切除胆道肿瘤的辅助化疗指南[48]，仅卡培他滨因BILCAP临床试验的支持，获得了较高级别的推荐。但应注意，在BILCAP研究的79例胆囊癌亚组分析中，并未获得阳性结果[49]。一项德国的以吉西他滨+顺铂（GP）作为意外胆囊癌新辅助化疗方案的临床试验正在进行，期待可获得有益的结果[50]。此外，同期的意外胆囊癌和正常诊治的胆囊癌预后孰优孰劣尚难确认。一项多中心研究指出，III期的意外胆囊癌预后明显优于同期的非意外胆囊癌[51]；而另一项研究却发现T2b期意外胆囊癌的3年生存率明显低于T2b期非意外胆囊癌[52]；二者是否具有不同的肿瘤生物学行为尚待进一步探索。