付佳禄，李起，张东，耿智敏

（西安交通大学第一附属医院 肝胆外科，陕西 西安 710061）

胆囊癌是起源于胆囊及胆囊管黏膜上皮的恶性肿瘤，我国每年新发病例约为5.28万例[1]。胆囊癌具有高度异质性、发病隐匿、易扩散转移，多数病例发现时已属晚期，文献报道晚期的胆囊癌患者5年生存率不足5%[2]。目前治愈胆囊癌的唯一机会是手术切除，但只有10%～30%的患者可行根治性手术[3]。在新版指南发布前，国内胆道外科医师主要遵循中华医学会外科学分会胆道外科学组于2015年发布的胆囊癌诊疗指南[4]，但近年来针对胆囊癌大量的临床和基础研究使得上述指南已不能适应最新的研究进展。2017年美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）和国际抗癌联盟（Union for International Cancer Control，UICC）联合发布了第8版TNM分期系统，而我国2015版指南仍使用第7版TNM分期系统。同时，基于肿瘤不同发生部位及侵犯方向对胆囊癌进行临床分型，是作为胆囊癌分期的补充。靶向治疗和免疫治疗是近年来肿瘤治疗研究的热点领域，一些针对胆道肿瘤的靶向药物和免疫检查点抑制剂的临床试验已经在国内外开展，并且已有药物被写入了指南之中。为了将最新的循证医学证据纳入并指导胆囊癌的临床诊疗，中华医学会外科学分会胆道外科学组、中国医师协会胆道外科专业委员会联合制定了《胆囊癌诊断和治疗指南》（2019版）[5]，本文通过结合近年来最新的研究进展，对比国内新旧指南及美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南，对《胆囊癌诊断和治疗指南》（2019版）进行解读。

1 2019版指南与2015版指南的比较

1.1 病因学方面的差异和进展

新版指南将胆囊癌发病相关危险因素分为确定危险因素和可能危险因素，其中胆囊结石、胆囊息肉样病变、胆囊慢性炎症及“保胆取石”术后胆囊为确定危险因素，而先天性胰胆管汇合异常、胆囊腺肌症、胆道感染、肥胖与糖尿病、年龄和性别、原发性硬化性胆管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）、遗传学和基因突变、吸烟及化学暴露为可能危险因素，较前新增了四种相关危险因素：（1）“保胆取石”术后胆囊：因其能够保留胆囊，从而迎合部分患者心理，近年来在国内部分医院开展。由于结石形成机制及炎症并未消除，慢性炎症会导致局部黏膜DNA损伤，进而活化胆囊的自身修复机制，使得黏膜细胞处于增生的状态，从而加速了“化生-异型增生-癌”这一过程[6]。（2）PSC：文献报道6%～13.4%的PSC患者合并胆囊肿瘤，较普通人群的0.35%明显增高[7-8]。PSC致胆囊癌和胆囊长期的慢性炎症相关[9]。（3）吸烟：国外最新一项纳入20项研究的荟萃分析表明吸烟是胆囊癌的独立危险因素（吸烟者和不吸烟者比：RR1.33，95%CI1.17～1.51）[10]。（4）化学暴露：包括黄曲霉素及多种重金属被新版指南纳入化学暴露的危险因素之中，智利的一项研究表明胆囊癌患者外周血中黄曲霉素水平高于胆囊结石的患者（OR9.4，95%CI2.8～37.2）和健康人群（OR13.2，95%CI4.3～47.9）[11]。胆囊癌患者血清的铜、镍、镉、铬等的水平高于健康人群，而锌和硒则低于健康人群[12]。

1.2 胆囊癌分期及分型方面的差异和进展

新版指南引用了2017年AJCC和UICC联合发布的第8版TNM分期系统，较旧版指南引用的第7版TNM分期系统，主要发生的改变有：（1）将T2期胆囊癌细分为T2a（腹腔侧）和T2b（肝脏侧）；相应地将II期也分为IIA期（T2aN0M0）和IIB期（T2bN0M0）；（2）N分期改为按照转移的淋巴结数目划分，其中1～3枚为N1期，≥4枚为N2期，并建议最少检出6枚淋巴结以准确判断N分期[13]。T2期分期的改变主要依据两项回顾性研究：一项国际多中心的研究表明，T2期肝脏侧肿瘤（T2h）较腹腔侧（T2p）更易发生血管侵犯、神经浸润及淋巴结转移，3年和5年累积生存率分别为52.1%、73.7%和42.6%、64.7%[14]。另一项纳入157例T2期胆囊癌患者（腹腔侧33例、肝脏侧124例）的研究表明，肿瘤位置是重要的预后因素，腹腔侧患者的5年生存率明显优于肝脏侧（96.0%vs62.7%）[15]。N分期的变化归因于近年来的多项研究证实阳性淋巴结数为影响根治性手术胆囊癌患者预后的独立危险因素[16-17]。

考虑到胆囊癌手术方式的选择不能仅依赖于TNM分期，还要考虑其发生部位和侵犯方向，新版指南新增了胆囊癌的临床分型，建议将T2期及以上胆囊癌根据肿瘤起源部位及侵犯方向分为4型，I型：腹腔型；II型：肝脏型；III型：肝门型；IV型：混合型。全国多中心回顾性研究显示胆囊癌的临床分型与T分期（χ2=288.6，P＜0.01）、N分期（χ2=68.1，P＜0.01）、血管侵犯（χ2=128.7，P＜0.01）及神经侵犯（χ2=54.3，P＜0.01）具有相关性，腹腔型、肝脏型、肝门型及混合型的中位生存时间分别为：48个月、21个月、16个月和11个月，差异有统计学意义（χ2=80.6，P＜0.01）[18]。

1.3 影像学诊断及术前评估方面的差异和进展

胆囊癌的诊断依据包括症状、体征、肿瘤标志物和影像学检查，影像学检查包括超声、多层螺旋CT（multi-slice computed tomography，MSCT）、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）及正电子发射型计算机断层显像（positron emission computed tomography，PET）检查。新版指南新增了在内镜超声引导下细胞学穿刺病理活检和动态增强MRI联合血管成像检查。穿刺病理学检查有助于和胆囊良性疾病鉴别，动态增强MRI联合血管成像可明确肿瘤大小、肝脏侵犯程度、血管侵犯、腹腔淋巴结转移及远处转移等，较增强CT能更好地显示病变与周围组织的关系，有助于术前评估。

胆囊癌的术前评估主要包括：T分期的评估、淋巴结转移的评估、远处转移的评估及胆囊癌的可切除性评估，主要依赖于影像学检查。随着影像学技术的进步，部分T2期肿瘤也可通过MSCT和MRI检查发现。新版指南新增了三维可视化技术，能够显示肿瘤与周围组织的关系，从而更精确地评估肿瘤的可切除性[19]。

1.4 手术治疗方面的差异及进展

治愈胆囊癌的唯一机会是手术切除，基于TNM分期及临床分型，胆囊癌手术方式发生的改变主要包括：（1）肝切除范围的变化：新版指南建议T2a期和T1b期胆囊癌行距胆囊床2 cm以上的肝组织楔形切除，而T2b期胆囊癌由于合并血管、神经侵犯及淋巴结转移的比例高，联合肝脏切除可延长总体生存时间，故建议行肝楔形切除或4b+5段切除。而旧版指南认为T2期胆囊癌应至少行肝4b+5段切除。T3期的切肝范围较旧版指南未作改变。对于无转移的T4期胆囊癌，新旧版指南均建议行扩大根治术。（2）淋巴结清扫的变化：新旧指南均建议术中行第16组淋巴结活检，如术中快速冰冻病理学检查结果为阳性，表明存在远处转移，应放弃根治性手术。旧版指南同时建议T1b和T2期胆囊癌在术中常规行13a组淋巴结活检，若结果为阴性，则行肝十二指肠韧带淋巴结清扫（8/12组）；若为阳性，则行扩大淋巴结清扫（8/12/13/9组）。无远处转移及16组淋巴结阴性的T3期和T4期胆囊癌则主张行扩大淋巴结清扫。而新版指南认为扩大淋巴结清扫并不能改善预后，推荐T1b期及以上的胆囊癌患者常规行区域淋巴结（8/12/13a组）清扫。（3）术中或术后诊断的胆囊癌的处理：旧版指南称“隐匿性胆囊癌”，近年来文献报告多为“意外胆囊癌”，新版指南更正了这一错误的学术命名，并做出了如下推荐：①强调再次手术时应重视对胆囊管切缘的送检，如切缘为阳性，需联合肝外胆管切除；②再次手术的理想时机为术后4～8周，并建议术前先行腹腔镜探查，排除腹膜、肝脏等远处转移。

1.5 非手术治疗方面的差异和进展

新版指南新增了胆囊癌术前新辅助化疗与放疗，推荐以下两类患者在根治手术前行新辅助化疗：（1）术后诊断的胆囊癌，胆囊管淋巴结阳性；（2）侵犯肝脏或有淋巴结转移的局部进展期胆囊癌。但由于目前可用的临床数据有限，故没有推荐标准的新辅助化疗方案，国外一项纳入160例局部进展期胆囊癌患者的前瞻性研究使用吉西他滨联合顺铂作为新辅助化疗方案，化疗反应率（response rate）为52.5%，最终41.2%（66/160）的患者能够行根治性手术，中位生存期和无进展生存期分别为13个月和8个月，表明吉西他滨联合顺铂是可行的新辅助化疗方案[20]。近年来，多项吉西他滨单药或与奥沙利铂、S-1等药物联合应用的临床研究均显示新辅助化疗可以使局部进展期胆囊癌患者获益，提高根治性手术率；且通过新辅助治疗获得根治性手术切除的患者预后和直接行根治性手术者无统计学差异[21-24]。目前正在开展的胆道肿瘤新辅助治疗前瞻性临床研究都以吉西他滨作为基础方案[25-26]。术前放疗主要针对肿瘤位置深、体积大且与周围组织粘连严重的胆囊癌患者。目前还没有明确的证据显示术前单纯放疗或化疗与联合放化疗的优劣，但国外正在进行一项III期临床试验（POLCAGB），旨在通过比较不同治疗组（术前联合放化疗组和单纯新辅助化疗组）患者的总生存期（overall survival，OS）、R0切除率及无进展生存期（progression-free survival，PFS）等，进而比较术前联合放化疗与单纯化疗的疗效[26]。对于T2期以上、淋巴结阳性或R1切除的患者新版指南建议行术后辅助化疗和放疗，并推荐了包括卡培他滨单药、吉西他滨联合奥沙利铂、吉西他滨联合替吉奥等化疗方案。胆囊癌相关辅助化疗和放疗的临床研究以回顾性居多，且不同的研究得出的结果不完全一致[27-29]，因此还需要进行大规模前瞻性临床试验才能得出可靠结论。国外一项纳入447例胆道肿瘤患者的III期临床试验使用卡培他滨进行辅助化疗，遵循研究方案分析（per-protocol analysis）显示术后化疗组和观察组的中位生存时间分别为53个月和36个月（P＜0.05）[30]。笔者团队通过对美国SEER数据库分析，发现术后联合放化疗可以延长淋巴结阳性的胆囊癌患者的生存期[31]。对于不可切除的胆囊癌，新旧版指南均推荐行治疗性化疗或放疗，新版指南明确提出吉西他滨联合顺铂为不可切除胆囊癌的标准一线化疗方案。治疗性化疗已被证实可以改善晚期患者的预后[32]，而放疗对远处转移患者疗效较差，仅适用于部分局部进展期患者[33]，因此，联合放化疗是否能使晚期胆囊癌患者获益亦需进一步研究。一项从美国国家癌症数据库（National Cancer Database）纳入1 199例不可切除的非转移胆囊癌患者的研究发现，联合放化疗和单纯化疗者的中位生存期分别为12.9个月和7.8个月（P=0.01），表明相较于单纯化疗，联合放化疗能够延长这一类胆囊癌患者的生存期[34]。

近年来靶向治疗和免疫治疗成为新的研究热点。基于国内外两项研究[35-36]，新版指南推荐对于不可切除或复发的胆囊癌患者行微卫星不稳定性（microsatellite instability，MSI）和/或错配修复基因（mismatch repair，MMR）检测，如出现高度微卫星不稳定（microsatellite instability-high，MSI-H）或错配修复缺陷（mismatch repair deficiency，dMMR），可以使用免疫检查点抑制剂卡瑞利珠单抗或纳武单抗治疗，这两种药物都是PD-1/PDL-1通路的抑制剂。PD-1作为关键的免疫检查点在肿瘤免疫逃逸中扮演重要角色，针对这一通路的单抗已被应用于肺癌、肾癌、黑色素瘤等多种肿瘤[37]。此外还有针对IDH、EGFR、FGFR、VEGF、HER2、c-MET、BRAF、MEK等分子的药物正在进行临床试验，其中针对表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）的酪氨酸激酶抑制剂厄洛替尼联合吉西他滨和顺铂治疗晚期胆道肿瘤的III期临床试验证实，联合治疗可以明显延长晚期胆管癌患者的生存时间（5.9个月vs3个月，P=0.049）[38]。随着分子生物学技术的进步，越来越多针对特定分子的靶向药物和免疫治疗药物将通过临床试验而为胆囊癌患者提供新的治疗选择。

2 2019版指南与最新NCCN指南的比较

2.1 术前评估及手术治疗方面的比较

胆囊癌主要依靠超声、CT、MRI等检查进行术前评估。最新NCCN指南推荐在行根治性手术前（包括术中或术后发现的胆囊癌二次手术前）行“腹部/盆腔多时相增强CT/MRI和胸部CT”检查。而我国新版指南主要强调对肿瘤原发区域进行详细的影像学评估。对于需要联合大范围切肝者，国内外指南均推荐术前量化评估肝脏储备功能和肝体积，进而确定患者必须的功能性肝体积和安全肝切除量，国内指南明确指出合并黄疸的患者手术预留肝脏体积需大于肝体积的40%。

国内外指南在手术治疗方面都强调要以达到R0切除为手术目标，但国内指南更为具体详细，对于每一种特定情况都给推荐了特定的手术方案：（1）国内指南明确指出T1b期胆囊管癌应行肝楔形切除+肝外胆管切除+淋巴结清扫术，T2期及以上胆囊管癌需行右半肝或右三肝切除+肝外胆管切除+区域淋巴结清扫，而最新版NCCN指南强调根据肿瘤侵犯范围决定切肝范围。（2）国内指南推荐T1b和T2a期胆囊癌行距胆囊床2 cm以上肝组织楔形切除；T2b期胆囊癌推荐肝楔形切除或4b+5段切除；T3期胆囊床受累＜2 cm且无肝十二指肠韧带淋巴结转移者推荐行肝脏4b+5段切除，而其他情况则需行右半肝或右三肝切除。NCCN指南强调以4b+5段切除为基准的手术治疗方案，只在必要情况下为达到R0切除才推荐行扩大肝切除术。

2.2 非手术治疗方面的比较

同我国新版指南相同，NCCN指南也推荐胆囊管淋巴结阳性的术后诊断的胆囊癌患者和局部进展期胆囊癌患者进行新辅助化疗。最新NCCN指南给出了包括“吉西他滨/顺铂”在内的一系列可能使患者受益的方案，但也没有给出标准的化疗方案。是否接受辅助治疗及其治疗方案的选择根据手术情况决定：（1）对于R0切除、无区域淋巴结转移的患者，NCCN指南推荐观察、参加临床试验或行氟尿嘧啶为基础的放化疗，而国内指南仅推荐T2期以上患者行术后化疗或放疗；（2）对于R1切除或淋巴结阳性的患者，NCCN指南推荐行氟尿嘧啶为基础的放化疗、氟尿嘧啶或吉西他滨为基础的化疗序贯氟尿嘧啶放化疗或参加临床试验，国内指南推荐行术后辅助化疗或放疗，推荐的化疗方案包括卡培他滨单药、吉西他滨联合奥沙利铂、吉西他滨联合替吉奥等。（3）对于R2切除及不可切除者，NCCN指南推荐的系统治疗方案包括：氟尿嘧啶或吉西他滨为基础的化疗；氟尿嘧啶放化疗；姑息放疗；哌姆单抗治疗（MSI-H或dMMR的患者）。我国新版指南推荐不可切除胆囊癌的一线化疗方案为吉西他滨联合顺铂；评估可以耐受的部分患者可以行姑息性放疗。此外对于无法手术的晚期肿瘤患者，NCCN指南推荐进行种系检测（germline test）或转至基因咨询机构（genetic counselor），从而寻找潜在的治疗靶点。而国内目前还缺少大规模的相关临床试验，有待开展进一步研究。

3 总结

《胆囊癌诊断和治疗指南（2019版）》是我国胆道外科学专家结合最新的循证医学证据达成的共识，较旧版指南更新的内容主要包括以下几个方面：（1）将胆囊癌的流行病学危险因素分为确定危险因素和可能危险因素；（2）引入第8版TNM分期系统，对于T2期及以上胆囊癌推荐根据肿瘤发生部位及侵犯方向进行临床分型，作为分期的补充；（3）新增了新辅助治疗、靶向治疗和免疫治疗等多种治疗方式。本指南较NCCN指南更符合当前国内胆囊癌诊疗现状，能更好地指导国内胆囊癌的诊治。随着精准医疗理念的深入，胆囊癌的个体化诊疗将成为胆道外科医师共同努力的方向。