汪弼晔

摘 要 目的：研究PP滚珠风油精与低硼硅玻璃内包材的相容性。方法：采用扫描电子显微镜考察玻璃瓶内壁微观形貌变化，研究各时间点加速样品瓶被药品侵蚀情况；采用电感耦合等离子体-质谱仪测定加速条件下各时间点样品中砷、锑、铅、镉、汞含量。结果：风油精各批次样品瓶的侧面和底部均光滑平整，样品应力环（加速3月、6月）和颈部（加速6月）轻微不平整；PP滚珠风油精加速条件下离子迁移量均较小，且远小于每日允许摄入量（口服）的规定，符合安全要求。结论：PP滚珠风油精（滚珠）与低硼硅玻璃内包材具有良好的相容性。

关键词 风油精 内包材 相容性 扫描电子显微镜 ICP-MS

中图分类号：R286 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2020）17-0075-04

Compatibility of Fengyoujing with polypropylene balls and low borosilicate glass inner packaging material

WANG Biye*

（Shanghai Zhonghua Pharmaceutical Co.， Ltd.， Shanghai 201707， China）

ABSTRACT Objective： To study the compatibility of Fengyoujing with polypropylene balls （PP ball） and the low borosilicate glass inner packaging material. Methods： The changes of the microscopic morphology of the inner wall of the glass bottle were observed by scanning electron microscopy and the corrosion of the sample glass bottle by the drug was also studied at each time point. The contents of arsenic， antimony， lead， cadmium and mercury were determined by coupled plasma-mass spectrometry at various time points under the accelerated condition. Results： The side and bottom of each batch of Fengyoujing sample bottle were smooth and flat， the stress ring （accelerated for 3 or 6 months） and neck （accelerated for 6 months） of the sample bottle were slightly uneven， the ion migration was small and far less than the daily allowable intake （oral） under the accelerated condition， which met safety requirements. Conclusion： Fengyoujing has good compatibility with PP ball and the low borosilicate glass inner packaging material.

KEy WORDS Fengyoujing； inner packaging material； compatibility； scanning electron microscope； ICP-MS

藥品包装材料分内包装、次级包装和外包装材料，为药品提供保护，以满足药品预期的安全有效性用途[1]。直接接触药品的包装材料及组件应与药品具有良好的相容性，不影响药品的质量、疗效和安全性[2]。已上市药品变更内包材，需评估新包材对药品安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影响的程度，涉及重大变更时，需进行药品与内包材的相互作用研究，以确保内包材不会影响药品质量、疗效和安全性[3-5]。

风油精是由薄荷脑、桉油等组成的液体制剂，其内包材拟由钠钙玻璃药瓶变更为低硼硅玻璃药瓶为主的包装系统，含低硼硅玻璃螺口瓶、聚丙烯（PP）滚珠、珠托。药液可能与新内包材产生相互作用。一方面，可能出现玻璃内表面受浸蚀产生离子迁移甚至脱片现象，污染药品，重金属离子杂质可能透过皮肤引发安全风险，影响药品安全性；另一方面，新材质的包装系统可能对药物产生吸附作用，影响药品稳定性。因此需进行风油精与新包材相容性研究。由于国内尚无外用液体制剂与药包材相容性指导原则，故本文参照《化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则（试行）》[6]要求，分别考察药品对玻璃瓶内表面浸蚀试验和药品中离子迁移试验，评价在加速条件下[（40±2）℃、相对湿度（75%±5%）]，通过正置、倒置两种方式药品与内包材的相容性情况。

1 材料和方法

1.1 材料

SU-3500钨丝发射扫描电子显微镜（日本日立公司，简称电镜）；KS 260/AS260.1圆周振荡器（广州仪科实验室技术有限公司）；MARS6 classic微波消解仪（美国CEM公司）；Advantage100超纯水仪（美国密理博公司）；1260-7700X电感耦合等离子体质谱仪（安捷伦科技有限公司）；BHW-09C20赶酸器（上海博通化学科技有限公司）；KTHD稳定性试验箱（上海庆声试验仪器设备有限公司）。

风油精（上海中华药业有限公司提供，规格3 ml，批号Y180901S、Y180902S、Y180903S）；砷（As）、锑（Sb）、铅（Pb）、镉（Cd）、汞（Hg）标准溶液（1 000 mg/ml，国家有色金属及电子材料分析测试中心）；Agilent Technogies混合标内标溶液（Bi、Ge、In、6Li、Lu、Rh、Sc、Tb，100 mg/ml）；过氧化氢（ACS，29%～32% W/W）；硝酸（优级纯，含量>68%，Fisher Chemical）。

1.2 风油精对低硼硅玻璃螺口瓶内表面侵蚀的电镜考察

1.2.1 电镜设定

电极电压：10.0 kV；电极高度：4～6 mm；放大倍数：

1 000、5 000。

1.2.2 样品制备

①空白低硼硅玻璃螺口瓶：取空白低硼硅玻璃螺口瓶，用超纯水洗净内表面，干燥备用。②阳性腐蚀对照低硼硅玻璃螺口瓶：取空白低硼硅玻璃螺口瓶，装3%枸橼酸钠溶液至公称容量，于80 ℃条件下放置24 h，取出，纯水洗净，并用超纯水洗净玻璃瓶内表面，干燥备用。③样品瓶：0月、加速3月、加速6月（批号Y180901S、Y180902S、Y180903S）的装药样品瓶用纯水洗净，并用超纯水洗净瓶内表面，干燥备用[7]。④样品切割：取上述样品，用玻璃切割机切取直接接触药品的玻璃应力环、底面、侧面及颈部适量，超纯水洗净，干燥备用。⑤供试样品前处理（喷金处理）：取供试样品，进行喷金处理（电流15 mA，时间90 s）。⑥取上述样品，分別用钨丝发射扫描电子显微镜观察，并与阳性腐蚀结果对照，观察各样品瓶内表面侵蚀情况。

1.3 元素离子杂质向药液的迁移试验

按照2015年版《中国药典》四部附录0412要求，采用电感耦合等离子体-质谱法（ICP-MS）测定风油精PP滚珠中元素离子杂质As、Sb、Pb、Cd、Hg迁移量[8]。

1.3.1 仪器条件

RF功率：1 550 W；载气流量：1.09 L/min；蠕动泵转速：0.15 r/s；雾化室温度：2 ℃；采样深度：10.0 mm；采样锥类型：Ni；采样锥孔径：1.0 mm；采样间隔：105 s。分析模式：定量，重复3次；积分时间：0.10 s。

1.3.2 溶液制备

1）对照品溶液 分别精密取As、Sb、Pb、Cd、Hg标准液适量，加2% HNO3（含金属金200 ng/ml）逐级稀释成系列浓度，其中As、Sb、Pb、Cd的质量浓度分别为1、2、5、10、20、50、100、200和400 ng/ml，而Hg的质量浓度为0.2、0.4、0.6、0.8、1、2、4、8、15和20 ng/ml。

2）内标溶液 精密量取混合标内标溶液适量，用2% HNO3（含金属金200 ng/ml）稀释成500 ng/ml溶液。

3）供试品溶液 取风油精5支，合并药液，精密量取1 ml药液至消解管中，加入硝酸5 ml预消解后，冷却至室温后，再加入过氧化氢1 ml及硝酸5 ml，采用高温微波消解，消解完成后置赶酸器除去多余酸，用2%硝酸（约含金属金200 ng/ml）分次洗涤并定容至25 ml，过滤，精密量取上述溶液2 ml，用2%硝酸（约含金属金200 ng/ml）定容至10 ml，混匀后即得。

4）空白溶液 精密量取超纯水1 ml至消解管中，加入硝酸5 ml预消解后，与上述供试品溶液同法制备空白溶液。

1.3.3 HPLC测定

将制备的供试品溶液依法测定[8]，按标准曲线法计算供试品溶液中五种元素（As、Sb、Pb、Cd、Hg）离子浓度（测定结果小于方法检测限时，以方法检测限浓度计算含量，报告结果为小于该含量值），并扣除空白溶液浓度。并按公式（1）计算每瓶样品中的金属含量，按公式（2）计算每日最大摄入量。

2 实验结果及分析

2.1 电镜扫描试验结果

结果显示空白低硼硅玻璃螺口瓶的侧面均光滑平整，应力环有轻微不平整。

在电镜下分别观察3批风油精样品（0月、加速3月和加速6月）瓶的四个不同部位（侧面、应力环、底面和颈部）表面侵蚀情况。结果表明，3批风油精样品放置不同时间，其玻璃瓶的侧面、底部和颈部均光滑平整，应力环部位轻微不平整，加速3个月时风油精药液对玻璃瓶内表面各部位没有明显可见的腐蚀性；加速6个月的样品瓶各批次的侧面和底部均光滑平整，应力环和颈部轻微不平整，应力环处的表面有可接受的轻微腐蚀；与空白玻璃瓶比较，加速条件下装药玻璃内表面无显著性变化，且均未出现裂纹或脱片现象（电镜照片未显示），说明药液对内包材腐蚀性作用较小，不会产生药品质量风险。

2.2 元素离子杂质向药液迁移试验测定方法验证

2.2.1 线性范围

2.2.2 精密度

取线性项下As、Sb、Pb、Cd混合对照品溶液（50 ng/ml）和Hg对照品溶液（2 ng/ml），重复进样6次，测定，计算RSD。结果表明，As、Sb、Pb、Cd、Hg进样精密度分别为3.66%、3.98%、3.90%、3.80%、3.13%，表明精密度良好。

2.2.3 重复性

取样品（批号Y180901S）按供试品溶液制备方法平行制备6份，测定各元素浓度，Cd和Sb均未检出，As、Pb、Hg平均质量浓度分别为0.003、0.100和0.040 ng/ml，均较低，但基本一致，表明重复性良好。

2.2.4 准确性

取样品（批号Y180901S）进行梯度加标回收试验，As、Sb、Pb、Cd加标质量浓度分别为6、8和10 ng/ml，Hg元素加标质量浓度分别为5、10和15 ng/ml，结果As、Sb、Pb、Cd、Hg平均回收率分别为102.40%、85.30%、90.70%、99.40%、96.00%，表明准确度高。

2.2.5 稳定性

取供试品溶液（批号Y180901S）照上述方法在1.5 h内分别进样测定3次，结果Cd和Sb均未检出，As、Pb和Hg平均质量浓度分别为0.01、0.09和0.02 ng/ml，均较低，但基本一致，表明元素测定方法的稳定性良好。

2.2.6 检测限及定量限

取校正空白溶液照上述方法进样测定重复11次，计算检测限，定量限。结果As、Sb、Pb、Cd、Hg检测限分别为0.019 29、0.007 883、0.004 606、0.008 412和0.024 84 ng/ml，定量限分别为0.064、0.026、0.015、0.028和0.083 ng/ml。

2.3 五种元素离子迁移量测定

各批次样品加速试验条件下（正置或倒置）随着时间增加，样品中的五种元素离子含量有少量增加（表1）。

2.4 元素离子迁移结果评估及分析

参考ICH Q3D（元素杂质指导原则）中目标元素离子的人体每日允许摄入量（PDE，口服途径），本品为外用兼口服药，按极端情况每日最大用量1瓶计算，得出本品在临床使用中可能产生的每日相关元素离子最大日摄入量[9-10]，五种元素离子（As、Sb、Pb、Cd、Hg）最大可能本品日摄入量分别为0.050、0.020、0.090、<0.003和<0.020 mg/d，而他们各自的PDE分别为15、1 200、5、5和30 mg/d。表明他们的离子迁移量远小于ICH Q3D中的每日允许摄入量（口服）的规定，元素离子迁移量变化可忽略，其迁移量不会污染药品。

3 讨论

目前国内尚无外用液体制剂与药包材相容性指导原则，本研究参照《化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则（试行）》[6]要求，分别研究了风油精对PP滚珠和玻璃瓶内表面浸蚀试验和药品中离子迁移情况，加速6个月的试验结果表明风油精与低硼硅玻璃螺口瓶、PP滚珠、珠托内包材（直接接触药品）的相容性良好。由于风油精有效期为3年，故长期试验仍在继续考察中。另外，本研究仅选择了五种元素离子（As、Sb、Pb、Cd、Hg），考察的元素略少，今后还可以增加铬（Cr）、硼（B）、硅（Si）等元素，以进一步检查药液中硼（B）、硅（Si）等对玻璃侵蚀或产生脱片趋势。本研究可为外用液体制剂与内包材相容性研究提供参考。

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[3] 國家食品药品监督管理总局药品审评中心. 关于公开征求《已上市化学仿制药（注射剂）一致性评价技术要求》意见的通知[EB/OL]. （2017-12-22） [2020-03-14]. http：//www. cde.org.cn/news. do？method=largeInfo&id=314268.

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