李凤荣

天津市宁河区妇女儿童保健和计划生育服务中心 (天津 301500)

多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)是一种常见的复杂性内分泌疾病，多发于育龄妇女，由下丘脑-垂体-卵巢轴功能紊乱所致，以慢性无排卵、高雄激素血症、卵巢多囊性增大、胰岛素抵抗等主要临床特征，可造成女性排卵障碍，是女性不孕症的主要原因[1]。临床认为，POCS的发生与下丘脑-垂体-卵巢轴功能失常相关，且与机体代谢、肾上腺功能、遗传等因素具有一定关联[2]。目前，POCS的发病原因包括胰岛素抵抗、雄性激素分泌量异常升高、促黄体生成素异常增多、机体存在多个囊性卵泡等。伍畅等[3]研究结果显示，POCS患者的黄体生成素、游离睾酮显著高于未患有POCS的患者，且该研究经Logistics回归分析证实，黄体生成素、游离睾酮、孕酮、生活习惯、遗传是引发POCS的危险因素。因此，临床治疗POCS应从调节激素水平、改善胰岛素抵抗等方面进行。

氯米芬是一种广泛应用于POCS治疗的非甾体化合物，具有较强的抗雌激素作用，其雌激素活性较弱，可通过促进血清促黄体激素和促卵泡激素增加，从而刺激机体排卵，但药物不良反应较多，易引起卵巢过度综合征及双胎妊娠等[4]。来曲唑是新一代芳香化酶抑制剂，对排卵具有一定促进作用，近年来被广泛应用于POCS的临床治疗中，目前已取得较好的应用效果[5]。本文主要从来曲唑的药代动力学、作用机制及安全性等方面进行综述。

1 药代动力学

来曲唑是人工合成的新一代芳香化酶抑制剂，属于非甾体化合物。其可结合机体亚铁血红蛋白的铁原子，通过竞争芳香化酶的活性位点，对芳香化酶进行活性抑制；可对雌激素的生成进行选择性抑制，有效阻滞睾酮与雄烯二酮转化为雌性激素，降低雌激素水平；且对其他甾体激素的生物合成无明显影响[6]。女性体内雌激素合成受到抑制后，卵泡与血浆内雄激素浓度增加，但孕激素水平不受影响。刘静[7]的研究结果显示，研究组雌二醇、促卵泡素、黄体生成素与睾酮水平均显著低于对照组，且研究组排卵率、妊娠率明显高于对照组，表明来曲唑可调节机体激素水平，促进排卵和妊娠。

2 作用机制

2.1 激素调节作用

女性的正常妊娠与下丘脑-垂体-卵巢轴的调节功能密切相关。生殖激素的水平可反映女性黄体功能、排卵功能、卵子质量、卵泡发育情况等[8]。女性体内的雌激素由卵巢的芳香化酶催化合成，来曲唑属于芳香化酶抑制剂，对芳香化酶活性具有抑制作用。因此，来曲唑治疗POCS主要通过抑制芳香化酶来调节性激素，控制雄激素转化为雌激素，积蓄卵巢内的雌激素，增加的雄激素可加快卵泡膜细胞的增殖，诱导胰岛素样生长因子等的表达，促使窦卵泡与窦前卵泡增长，推进卵泡雌激素促进卵泡发育，从而发挥治疗效果。由于来曲唑不占据机体雌激素受体，且其具有血浆消除率高与半衰期短的特点，可负反馈抑制雌激素水平的升高与卵泡的发育，促进小卵泡闭锁，因此不会发生多个卵泡排卵现象。王治鸿等[9]研究结果显示，来曲唑促排卵治疗后POCS患者睾酮催乳素、促黄体生成素水平明显降低，但性激素结合球蛋白含量明显增加，说明来曲唑对激素具有一定的调节作用。

2.2 对子宫内膜和宫颈黏液的作用

子宫内膜厚度与女性能否受孕具有紧密的联系，而激素水平异常可造成其子宫内膜厚度异常，进而影响其受孕。来曲唑不占据机体内雌激素受体，对雌激素靶器官无不良影响，且代谢速度快，对雌激素受体无阻断作用。另外，来曲唑不仅对子宫内膜形态、厚度等无影响，而且对子宫内膜的生长具有促进作用，可为胚胎种植创造良好条件。宫颈黏液的性状可影响精子的穿透能力。氯米芬易造成宫颈黏液分泌量降低，导致其黏稠，阻碍受孕。而来曲唑半衰期短，可迅速排出体外且不残留抗雌激素作用，不改变宫颈黏液性状，利于精子穿透。徐敏和马景[10]的研究结果显示，采用来曲唑治疗的患者子宫内膜厚度明显高于采用克罗米芬治疗的患者，表明来曲唑对患者子宫内膜厚度无不良影响。

2.3 促排卵作用

不孕的主要原因是排卵障碍,通过排卵诱导，可促使大部分存在排卵障碍的不孕患者妊娠。POCS是临床最常见的排卵障碍的原因，在排卵障碍患者中占50%以上，其中约20%的患者对氯米芬抵抗。来曲唑通过增加POCS患者外周雄激素促进卵泡刺激素的表达，从而刺激胰岛素样生长分泌与卵泡生长。孙立兰等[11]研究结果显示，采用来曲唑治疗的患者排卵率、妊娠率显著高于采用氯米芬治疗的患者，表明来曲唑在治疗多难卵巢综合征中具有较为明显的促排卵作用。

3 使用剂量及安全性

目前，临床上来曲唑的使用剂量不尽相同，且用于辅助生殖的最佳剂量尚不明确。夏蕾和陈英[12]的研究结果显示，接受5.0 mg来曲唑治疗的患者卵泡数目增加、卵子质量增加，且妊娠率高于接受2.5 mg来曲唑治疗的患者。来曲唑半衰期较短、代谢较快，可在机体内快速达到完全清除，因此其在患者着床期、胚胎发育与胎儿器官形成期时不残留影响作用。韦娟冰[13]的研究结果显示，来曲唑不同剂量治疗POCS患者的不良反应无明显差异，且不良反应发生率处于较低水平，表明来曲唑用药安全性较高。

近年来，来曲唑促排卵作用越来越受到临床关注，逐渐被应用于治疗POCS患者。来曲唑不仅可有效促排卵，而且效果明显优于氯米芬，且对患者宫颈黏液与子宫内膜厚度无不利影响[14]。来曲唑与促性腺激素联合使用可改善助孕结局，且可适当减少促性腺激素的用量，治疗费用较低[15]。目前，来曲唑对子宫内膜生长发育和性激素水平的影响、最佳治疗方案、用药剂量及对妊娠后期的影响等仍需进一步探索。