陈本川 编译

(湖北丽益医药科技有限公司，武汉 430205)

前列腺癌(prostate cancer，PC)是发生在前列腺上皮组织的恶性肿瘤，占PC的95%以上。移行上皮细胞癌如鳞癌、导管腺癌、黏液腺癌、小细胞癌等，约占PC的3%。PC也是男性泌尿生殖系统最常见、病死率最高的恶性肿瘤之一。PC不具有传染性，但有遗传倾向。按临床进展可分为三型，潜伏型：小而无症状，不转移，可长期潜伏，终身不被发现；临床型：有局部症状，侵犯明显，转移较缓慢；隐蔽型：原发病灶小，不易发现，早期多见广泛转移，预后较差。PC在未转移前，可有效诊疗和控制，一旦快速生长或扩散，病情严重恶化，转移后不可治愈。世界卫生组织(WHO)国际癌症研究机构(International Agency for Research on Cancer，IARC )根据其所制定的关于癌症发生及死亡的《GLOBOCAN 2018评价标准》，对全球20个具有地理差别的区域，185个国家，36种主要癌症进行调研和评估，并提出癌症负担现状报告。预测2018年全球将新增癌症病例1 810万例，970万例癌症患者将死亡。2018年全球新发现PC127.6万例，占所有癌症发病的7.1%，居第3位；死亡35.9万例，占3.8%，居第7位。发达国家PC发病率占总发病率的70%，随着发展中国家经济高速增长，近年来发病率也在快速增长。中国的统计数据表明，2012年和2017年PC患病人数分别为82.9万例和121.2万例，预计2022年将达到157.4万例，将占全世界总发病的6.62%，居第7位[1-2]。

Darolutamide暂译名达洛鲁胺，亦译为达鲁他胺、达罗他胺、达罗鲁胺或多拉米胺等。代号ODM-201和BAY-1841788。达洛鲁胺分子结构中有一个手性中心，存在一对光学异构体：(S，R)-darolutamide和(S，S)-darolutamide。美国食品药品管理局(FDA)批准上市的是(S，R)- 达洛鲁胺光学异构体。英文化学名为N-{(2S)-1-[3-(3-chloro-4-cyanophenyl)-1H-pyrazol-1-yl]propan-2-yl}-5-(1- hydroxyethyl)-1H-pyrazole-3-carboxamide，中文化学名为N-{(2S)-1-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基]丙基-2-基}-5-(1-羟乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺。达洛鲁胺由德国拜耳制药公司独家研制，2014年6月拜耳公司与芬兰Orion制药公司签署联合开发协议。拜耳公司享有全球范围内推动该药商业化的独占权，Orion公司负责在欧洲共同推广该产品，并为全球市场生产和销售提供药品。2019年3月11日，拜耳公司同时向FDA、欧洲药品管理局(EMA)和日本厚生劳动省(MHLW)递交达洛鲁胺薄膜包衣片新药上市申请(new drug application，NDA)，FDA于2019年4月29日给予优先审评认定，并于2019年7月29日批准上市，薄膜包衣片的商品名为Nubeqa®。达洛鲁胺是一种口服非甾体雄激素受体(androgen receptor，AR)抑制药，适用于治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌(non-metastatic castration resistant prostate cancer，nmCRPC)患者。Ⅲ期临床试验表明，达洛鲁胺联合雄激素剥夺治疗(androgen deprivation therapy，ADT)，比安慰药联合ADT，显著延长中位无转移生存期(metastasis free survival，MFS)，分别为40.4个月与18.4个月，差异有统计学意义，并能将疾病转移或死亡的风险降低59%，且有良好的安全性[3-4]。

1 非临床药理毒理学

1.1致畸、致突变 尚未进行长期动物实验研究评价达洛鲁胺潜在的致癌性。在体外，达洛鲁胺对人外周血淋巴细胞的染色体畸变试验有致基因诱变作用；但在细菌回复突变Ames试验无诱导突变，体内大鼠骨髓微核试验及肝脏和十二指肠的Comet试验也无基因毒性[3-4]。

1.2对生殖能力的影响 尚未在动物实验中进行达洛鲁胺是否影响生育能力的研究。在雄性大鼠和雄犬反复给药的毒性实验中，分别喂饲39周和26周，大鼠剂量≥100 mg·kg-1·d-1，犬剂量≥50·kg-1·d-1，按血浆药物浓度-时间曲线下面积(AUC)估算，分别相当于人用推荐剂量0.6倍和1.0倍的药物接触量。观察到雄性动物睾丸小管扩张，精子量过少和精囊、睾丸、前列腺和附睾萎缩。

2 临床药理毒理学

2.1作用机制 达洛鲁胺是一种非甾体AR抑制药，能竞争性抑制与AR结合、AR核转移和AR介导的转录过程。达洛鲁胺主要代谢物酮基-达洛鲁胺(keto-darolutamide)在体外也显示与母体化合物同样的生理活性。此外，达洛鲁胺也是孕激素受体(progesterone receptor，PR)拮抗药，体外活性约为AR的1%。达洛鲁胺在体内能降低前列腺癌细胞的增殖，缩小前列腺癌异种移植小鼠模型的肿瘤体积[3-4]。

2.2药效学 前列腺癌患者口服达洛鲁胺600 mg，每天2次，前列腺特异抗原(prostate specific antigen，PSA)均值比基线下降≥90%。细胞反式激活试验，达洛鲁胺及其2个光学对映体和主要代谢物，酮基-达洛鲁胺对AR野生型显示出很强的竞争性拮抗作用。在测定AR氨基(N)末端与羧基(C)末端的相互作用和同源二聚化的试验，也有同样强竞争性拮抗作用。分子模拟试验表明，达洛鲁胺的柔韧性使W742C/L突变体在与AR 配体结合袋中起调节作用，不因其疏水作用减弱与AR相互作用。这与达洛鲁胺募集共调节因子的拮抗模式有关。用前列腺癌依赖雄激素的细胞系进行体外抑制AR试验，结果表明达洛鲁胺可明显降低AR活性，并有效抑制球状体形成。AR与基因调控区结合减少，与雄激素靶基因显著下调同步。体内研究，口服达洛鲁胺能显著降低LAPC-4细胞系异种移植物及从患者分离KuCaP-1突变株的异种移植物生长[3-4]。

2.2.1体内外抑制前列腺癌AR活性 ①达洛鲁胺及其对映体和代谢物在前列腺癌VCaP、LAPC-4和LNCaP细胞系抑制AR活性的50%抑制浓度(IC50)与标准偏差(standard deviation，SD，单位：nmol·L-1)：达洛鲁胺混旋体分别为410±150，500±220和5 260±2 510；对映体(S，R)-达洛鲁胺为250±60，440±1 104和710±1 010；对映体(R，R)-达洛鲁胺为380±90，840±3 505和230±1 940；代谢物酮基-达洛鲁胺为500±140，660±170和3 210±1 010。②达洛鲁胺及其对映体和代谢物在前列腺癌AR野生型、AR W742C突变体和AR W742L突变体的细胞系对AR二聚化的抑制活性(IC50与SD，单位：nmol·L-1)：达洛鲁胺混旋体分别为100±10，420±140和180±30；对映体(S，R)- 达洛鲁胺为70±30，380±90和160±10；对映体(R，R)- 达洛鲁胺为120±20，520±130和190±90；代谢物酮基-达洛鲁胺为120±30，580±140和190±70。③小鼠移植从前列腺癌患者分离的含有AR W742C基因突变的KuCaP-1前列腺癌异种移植物，每2 d喂饲达洛鲁胺40或100 mg·kg-1，观察到KuCaP-1肿瘤生长减缓，第68天，100 mg剂量组肿瘤缩小至26%，40 mg剂量组缩小至45%，体质量减轻最大值分别为6%和8%，安慰药组肿瘤生长无减缓，肿瘤所致体质量减轻10%[4]。

2.2.2心脏电生理学 在代号为ARAMIS的临床试验研究，500例前列腺癌患者分别口服达洛鲁胺600 mg，每天2次，对Qtc间期延长的影响无明显增加(>20 ms)[3]。

2.3药动学 口服达洛鲁胺600 mg，每天2次，达到稳态时，血浆药物浓度峰值(Cmax)的均值与变异系数(coefficient of variation，CV)为4.79 mg·L-1(30.9%)，AUC0-12h与CV为52.82 h·μg·mL-1(33.9%)。多次进餐时服药，2～5 d达到稳态，药物蓄积量约2倍。在100～700 mg剂量范围内，相当于临床推荐剂量的0.17～1.17倍，达洛鲁胺Cmax和AUC0-12h及活性代谢物酮基-达洛鲁胺含量与剂量的增加接近呈正相关。口服达洛鲁胺900 mg，每天2次，相当于临床推荐剂量的1.5倍，人体内药物接触量不再增加[3]。

2.3.1吸收 单次口服达洛鲁胺600 mg，达Cmax时间(tmax)约4 h，空腹时服达洛鲁胺薄膜包衣片1片(300 mg)，绝对生物利用度约30%，进餐时服药，达洛鲁胺生物利用度增加2.0～2.5倍，活性代谢物也相应增加[3]。

2.3.2分布 达洛鲁胺静脉注射给药，表观分布容积119 L，达洛鲁胺蛋白结合率92%，活性代谢物酮基-达洛鲁胺蛋白结合率99.8%，达洛鲁胺及其活性代谢物主要与血清白蛋白[3]。

2.3.3消除 前列腺癌患者的达洛鲁胺和代谢物酮基-达洛鲁胺的有效半衰期(t1/2)约20 h，静脉注射给药，达洛鲁胺的清除率与CV为116 mL·(min)-1(39.7%)[3]。

2.3.4代谢 达洛鲁胺主要被CYP3A4、UGT1A9和UGT1A1酶代谢；代谢物酮基-达洛鲁胺在血浆的接触量比达洛鲁胺高1.7倍[3]。

2.3.5排泄 单次口服带放射性达洛鲁胺口服液，总剂量约63.4%与达洛鲁胺相关药物从尿中排泄，其中7%为原形药；32.4%从粪便排泄，其中30%为原形药。服药后7 d内，回收率>95%服药剂量[3]。

2.3.6特殊人群的药动学 nmCRPC患者，年龄48～95岁，轻至中度肾损伤[eGFR=30～89 mL·min·1.73(m2)-1]或轻度肝损伤患者对达洛鲁胺药动学的影响无临床明显差异。有严重肾损伤[eGFR=15～29 mL·min·1.73(m2)-1]尚未接受透析或中度肝损伤(Child-Pugh B级)的非癌症患者，口服达洛鲁胺薄膜包衣片，其药物的接触量分别比健康受试者增加约 2.5倍和1.9倍。尚未对终末期肾病[eGFR<15 mL·min·1.73(m2)-1]和严重肝损伤(Child-Pugh C级)受试者进行达洛鲁胺药动学研究[3]。

3 临床试验

3.1临床试验概况 研发公司计划开展达洛鲁胺薄膜包衣片治疗前列腺癌的临床试验研究12项，纳入受试者3 952例，其中Ⅰ期临床3项，54例；Ⅰ/Ⅱ期临床1项136例；Ⅱ期临床6项950例，Ⅲ期临床2项2 812例。在FDA批准上市之际，已完成9项临床试验，累计参与临床试验的受试者2 363例，尚有2项Ⅱ期，1项Ⅲ期临床正在进行中，预计2027年11月全部完成。目前，研发公司只公开报道了一份临床编号为NCT02200614的Ⅲ期临床试验结果，纳入1 509例nmCRPC患者的临床疗效，尚有一份临床编号为NCT02799602的Ⅲ期临床试验，纳入1 303例转移性转移激素敏感性前列腺癌(metastatic hormone sensitive prostate cancer，mHSPC)患者正在进行中，预计2022年8月1日可完成，视临床试验结果，将向美国FDA和其他国家或地区药政部门提出增加扩大适应证的补充申请[3，5]。

3.1.1临床试验入选标准 ①经组织学或细胞学证实为前列腺腺癌，无神经内分泌分化或小细胞特征。②伴有血清睾酮水平降低的去势抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer，CRPC)。③前列腺特异性抗原(prostate-specific antigen，PSA)加倍时间≤10个月，PSA> 2 ng·mL-1。④美国东部肿瘤合作小组(eastern cooperative oncology group，ECOG)行为状态评分0-1。⑤筛查时，血细胞计数值：血红蛋白≥90 g·L-1，中性粒细胞绝对计数≥1.5×109·μL-1和血小板计数≥100×109·μL-1。⑥筛查时，血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)和(或)天冬氨酸氨基转移酶(AST)≤2.5倍正常值上限(upper limit of normal value，ULN)，总胆红素≤1.5倍ULN，肌酐≤2.0倍ULN。⑦性活动活跃的患者，除非做过不育手术，否则必须同意使用避孕套作为有效的避孕措施，并在研究治疗期间及治疗结束后的3个月内不得捐献精子[3，5]。

3.1.2临床试验排除标准 ①任何时间有转移性疾病史或有可检测的转移性病灶。②随机分组前，既往治疗和处置出现的急性毒性尚未缓解至≤1级或基线。③既往的治疗药物含有第二代AR抑制药、其他在研的AR抑制药或CYP17酶抑制药。④服用过雌激素或5-α还原酶抑制药或AR抑制药。⑤既往对前列腺癌进行化疗或免疫疗法。⑥经全身皮质类固醇治疗。⑦随机分组前12周内进行过放射治疗(放疗)。⑧罹患过严重的或无法控制的并发性疾病、感染性疾病或合并症。⑨随机分组前12周内，接受双膦酸盐或地舒单抗注射液(denosumab injection)治疗。⑩已知对研究治疗药物及其任何辅助成分有变态反应。随机分组前28 d内进行过大手术。随机分组前6个月内，有以下任何一项疾病或处置措施：脑卒中、心肌梗死、严重或不稳定型心绞痛、纽约心脏协会(NYHA)评定为充血性心力衰竭Ⅲ或Ⅳ级；做过冠状动脉或外周动脉搭桥术。不受控制的高血压。既往罹患过恶性肿瘤。预计会明显干扰研究治疗药物吸收的胃肠道疾病或手术治疗。罹患活动性病毒性肝炎，活动性人类免疫缺陷病毒(HIV)感染或慢性肝脏疾病。随机分组前28 d内，使用过任何在研的药物进行治疗。研究者认为会损害患者遵守研究程序能力的任何的事件[3，5]。

3.1.3临床疗效主要观察指标 无转移生存期(metastasis-free survival，MFS)，时限为72个月。MFS的定义为从随机化至出现任何原因引起的癌细胞转移或死亡的时间，以最先发生者为准[3，5]。

3.1.4临床疗效次要观察指标 ①总生存时间(overall survival，OS)，时限为72个月。OS的定义为记录死亡日期和死亡的主要原因。②首次出现症状性骨骼事件的时间(time to first symptomatic skeletal event，SSE)，时限为72个月。③前列腺癌受试者首次细胞毒性化疗药开始治疗的时间，时限为72个月。记录细胞毒性化疗药开始治疗的药物名称和治疗的日期。④疼痛发展的时间，时限为72个月。记录疼痛开始进展的日期。⑤达洛鲁胺薄膜包衣片的安全性和耐受性，时限为72个月。记录发生不良事件的要点，包括因不良事件而终止研究治疗的发生率、实验室评估生命体征、心电图和体检等[3，5]。

3.2临床试验一 代号为ARAMIS，临床试验编号为NCT02200614，是一项多中心、双盲、安慰药对照的Ⅲ期临床试验，纳入1 509例前列腺特异性抗原加倍时间(prostate-specific antigen doubling time，PSADT)≤10个月，nmCRPC患者。按PSADT分层，随机以2：1分为治疗组(n=955)，口服达洛鲁胺600 mg(达洛鲁胺薄膜包衣片300 mg，2片)或安慰药组(n=554)。所有患者继续进行ADT。持续治疗，直至由盲法独立中央审查组( blind Independent central review，BICR)评估组根据计算机断层扫描(CT)、磁共振成像(magnetic resnane iamge，MRI)和骨质同位素99m锝(technetium，Tc)等扫描影像学评估疾病进展、出现不可接受的毒性反应，是否有癌细胞转移或出现戒断综合征，每16周复查一次[3，5]。

3.2.1患者疾病基线特征 达洛鲁胺治疗组(n=955，简称治疗组)和安慰药对照组(n=554，简称对照组)。基线特征依次为：①中位年龄及范围分别为74(48～95)岁和74(50～92)岁。②初始诊断罹患前列腺癌的中位时间及范围为86.2 (2.6～337.5)个月和84.2 (0.5～344.7)个月。③中央影像学检查是否存在淋巴结肿大：有肿大163例(17.1%)和158例(28.5%)；无肿大792例(82.9%)和396例(71.5%)。④血清PSA水平中位数及范围为9.0(0.3～858.3) ng·mL-1和9.7 (1.5～885.2) ng·mL-1。⑤PSA倍增时间：中位时间与范围4.4(0.7～11.0)个月和4.7(0.7～13.2)个月；≤6个月667例(69.8%)和371例(67.0%)；>6个月288例(30.2%)和183例(33.0%)。⑥血清睾丸激素水平中位数及范围为0.6 (0.2～25.9) nmol·L-1和0.6 (0.2～7.3) nmol·L-1。⑦ECOG行为状态评分：0分650例(68.1%)和391例(70.6%)；1分305例(31.9%)和163例(29.4%)。⑧是否服过预防骨质疏松的治疗药：服过31例(3.2%)和32例(5.8%)；未服 924例和(96.8%)和522例(94.2%)。⑨既往接受激素治疗药的品种数：1种177例(18.5%)和103例(18.6%)；≥2种727例(76.1%)和420例(75.8%)；未用过51例(5.3%)和31例(5.6%)[5]。

3.2.2临床疗效评价主要观察指标 意向治疗人群可评价的病例数：治疗组(n=955)和对照(n=554)。在出现437例受试者癌细胞转移或死亡病例后，进行主要终点评价：治疗组无转移生存期中位时间40.4个月，95%CI=[34.3，未达到(not reached，NR)]个月；安慰药组为18.4个月，95%CI=(15.5，22.3)个月，治疗组与安慰药组比较，癌细胞转移或死亡的风险比(hazard ratio，HR)为0.41，95%CI=(0.34，0.50)，P<0.01。治疗组对所有预先指定的亚组，均延长无转移生存期的中位时间，高于安慰药组，包括PSA倍增时间≤6个月或>6个月等受试者亚组[5]。

3.2.3临床疗效评价次要观察指标 意向治疗人群可评价的病例数：治疗组(n=955)和对照组(n=554)。在出现136例癌细胞转移或死亡病例后，进行中期分析显示：①总生存期，中位持续时间，治疗组未达到(NR)，转移或死亡78例(8.2%)；对照组，未达到(NR)，转移或死亡58例(10.5%)，两组比较，HR=0.71， 95%CI=(0.50，0.99)，P=0.045。②疼痛进展中位时间，治疗组为40.3个月，对照组25.4个月，两组HR=0.65，95%CI=(0.53，0.79)，P<0.01。③首次启用细胞毒性化疗时间，治疗组的中位持续时间未达到(NR)，转移或死亡73例(7.6%)；对照组为38.2个月，转移或死亡79例(14.3%)，两组HR=0.43，95%CI=(0.31，0.60)P<0.001。④首次出现症状性骨骼事件的时间，治疗组的中位持续时间未达到(NR)，转移或死亡16例(1.7%)；对照组未达到(NR)，转移或死亡18例(3.2%)，两组HR=0.43，95%CI=(0.22，0.84)，P=0.01[5]。

3.2.4临床疗效评价探索性终点 意向治疗人群可评价的病例数：治疗组(n=955)和对照组(n=554)。①无疾病进展生存期：治疗组中位持续时间为36.8个月，转移或死亡255例(26.7%)；对照组14.8个月，转移或死亡258例(46.6%)；两组HR=0.38，95%CI=(0.32，0.45)，P<0.01。②PSA进展时间：治疗组中位持续时间33.2个月，转移或死亡226例(23.7%)；对照组7.3个月，转移或死亡368例(66.4%)；两组HR=0.13，95%CI=(0.11，0.16)，P<0.001。③首次进行与前列腺癌相关侵入性手术的时间：治疗组中位持续时间未达到(NR)，转移或死亡34例(3.6%)；对照组为未达到(NR)，转移或死亡为44例(7.9%)；两组HR=0.39，95%CI=(0.25，0.61)，P<0.001。④后续抗肿瘤药治疗的起始时间：治疗组中位持续时间未达到(NR)，转移或死亡48例(5.0%)；对照组为未达到(NR)，转移或死亡70例(12.6%)；两组HR=0.33，95%CI=(0.23，0.47)，P<0.001[5]。

4 不良反应概况

可评价的达洛鲁胺薄膜包衣片临床试验所有不良反应事件仅一项代号为ARAMIS的临床试验编号为NCT02200614，多中心、双盲、安慰药对照的Ⅲ期临床试验。纳入1 509例PSA加倍时间≤10个月nmCRPC患者[3，5]。

4.1临床试验一 可评价的意向治疗人群：治疗组(n=955)，安慰药对照组(n=554)。发生任何不良事件，治疗组为795例(83.2%)，对照组为426例(76.9%)；1级或2级不良事件，治疗组为521例(54.6%)，对照组为300例(54.2%)；3级或4级不良事件，治疗组236例(24.7%)，对照组108例(19.5%)；5级不良事件，治疗组37例(3.9%)，对照组18例(3.2%)；与治疗方案相关死亡，治疗组1例(0.1%)，对照组2例(0.4%)；严重不良事件，治疗组237例(24.8%)，对照组111例(20.0%)；因不良事件终止治疗，治疗组85例(8.9%)，对照组48例(8.7%)[5]。

4.1.1常见不良事件 依次按治疗组任何级别和3～4级及对照组任何级别和3～4级顺次列举如下：任何不良事件分别为794例(83.2%)和236例(24.7%)及426例(76.9%)和108例(19.5%)。严重不良事件为237例(24.8%)和151例(15.8%)及111例(20.0%)和70例(12.6%)。5级不良事件治疗组为37例(3.9%)和0%及对照组为18例(3.2%)和0%。不良事件导致临床试验终止治疗方案为85例(8.9%)和32例(3.4%) 及48例(8.7%)和24例(4.3%)。≥5%常见不良事件：疲乏115例(12.1%)和4例(0.4%)及48例(8.7%)和5例(0.9%)。背痛84例(8.8%) 和4例(0.4%)及50例(9.0%)和1例(0.2%)。关节痛77例(8.1%)和3例(0.3%)及51例(9.2%)和2例(0.4%)。腹泻66例(6.9%)和0%及31例(5.6%)和1例(0.2%)。高血压63例(6.6%)和30例(3.1%)及29例(5.2%)和12例(2.2%)。便秘60例(6.3%)和0%及34例(6.1%)和0%。四肢疼痛55例(5.8%)和0%及18例(3.2%)和1例(0.2%)。贫血53例(5.6) %和8例(0.8%)及25例(4.5%)和2例(0.4%)。潮热50例(5.2%)和0 %及23例(4.2%)和0%。恶心48例(5.0%)和2例(0.2%)及32例(5.8%)和0%。尿路感染47例(4.9%)和6例(0.6%)及28例(5.1%)和3例(0.5%)。尿潴留33例(3.5%)和15例(1.6%)及36例(6.5%)和11例(2.0%)。疲劳或虚弱状态151例(15.8%)和6例(0.6%)及63例(11.4%)和6例(1.1%)。骨折40例(4.2%)和9例(0.9%)及20例(3.6%)和5例(0.9%)。跌倒及意外事故40例(4.2%)和8例(0.8%)及26例(4.7%)和4例(0.7%)。癫发作2例(0.2%)和0%及1例(0.2%)和0%。皮疹28例(2.9%)和1例(0.1%)及5例(0.9%)和0%。体质量减轻34例(3.6%)和0% 12例(2.2%)和0%。眩晕43例(4.5%)和2例(0.2%)及22例(4.0%)和1例(0.2%)。认知障碍4例(0.4%)和0%及1例(0.2%)和0%。记忆障碍5例(0.5%)和0%及7例(1.3%)和0%。精神状态改变0%和0 %及1例(0.2%)和0%。甲状腺功能减退2例(0.2%)和0%及0%和0%。脑缺血13例(1.4%)和7例(0.7%)及 8例(1.4%)和4例(0.7 %)。冠状动脉疾病31例(3.2%)和16例(1.7%)及14例(2.5%)和2例(0.4%)。心力衰竭18例(1.9%)和5例(0.5%)及5例(0.9%)和0%[5]。

4.1.2实验室检测异常 可评价的意向治疗人群病例数，治疗组(n=954)，对照组(n=554)。实验室检测异常值依次按治疗组任何级别和3～4级及对照组任何级别和3～4级，顺次列举如下：嗜中性粒细胞计数减少分别为191例(20.0%)和38例(4.0 %)及50例(9.0%)和3例(0.5 %)。AST升高219例(23.0%)和5例(0.5%)及78例(14.1 %)和1例(0.2%)。胆红素增加153例(16.0%)和1例(0.1%)及39例(7.0%)和0%[3]。

5 适应证

达洛鲁胺薄膜包衣片适用于治疗nmCRPC患者[3]。

6 剂量与服法

6.1剂型与规格 Nubeqa®是含有光学异构体(S，R)- 达洛鲁胺的薄膜包衣片，只有一种规格，即每片300 mg[3]。

6.2推荐剂量与用法

6.2.1一般患者 口服(S，R)- 达洛鲁胺薄膜包衣片600 mg(2片)，一天2次，相当于每天总剂量1 200 mg，进餐时服药，整片吞服。患者在服达洛鲁胺治疗期间，应同时接受皮下或肌内注射促性腺激素释放激素(gonadotropin-releasing hormone，GNRH)类似物或进行双侧睾丸切除术。若患者一旦漏服一次剂量，应在下一次计划服药前，尽快服用错过的剂量，不可同时服用两剂弥补错过的剂量[3]。

6.2.2调整剂量 若患者出现≥3级的毒性或无法忍受的不良反应，可停止服药或减少剂量，口服300 mg，每天2次，直到症状改善。再以600 mg的剂量，每天2次，恢复治疗。不推荐剂量<300 mg，每天2次[3]。

6.2.3严重肾损伤患者的推荐剂量 对严重肾损伤[eGFR=15～29 mL· min·1.73(m2)-1]，不接受血液透析的患者，推荐剂量为口服达洛鲁胺300 mg，每天2次[3]。

6.2.4中度肝损伤患者的推荐剂量 中度肝损伤患者(Child-Pugh B级)， 推荐剂量为口服达洛鲁胺300 mg，每天2次[3]。

7 用药注意事项与警示[3]

7.1胚胎-胎儿毒性与妊娠妇女用药 尚无妊娠妇女服用达洛鲁胺薄膜包衣片的数据。女性服用达洛鲁胺薄膜包衣片的安全性和有效性尚未得到确认，动物胚胎-胎儿发育的毒理学研究也未进行，根据其作用机制，妊娠妇女服用达洛鲁胺薄膜包衣片会引起胎儿伤害和流产。建议有生育潜力的男性和女性伴侣，在治疗期间及服用达洛鲁胺薄膜包衣片末次剂量后1周内，应使用有效的避孕措施[3]。

7.2哺乳期妇女用药 女性服用达洛鲁胺薄膜包衣片的安全性和有效性尚未得到确认。尚无数据表明达洛鲁胺及其代谢物存在于人乳汁中，影响喂养婴儿或对乳汁分泌产生影响的数据。建议哺乳期妇女在其男性伴侣治疗期间及服用达洛鲁胺薄膜包衣片末次剂量后一周内，停止哺乳喂养婴儿[3]。

7.3有生育潜力的女性和男性用药 根据达洛鲁胺的作用机制，建议男性患者与有生育潜力的女性伴侣，在治疗期间及服用达洛鲁胺薄膜包衣片末次剂量后一周内，应采用有效的避孕措施。此外，动物实验表明，达洛鲁胺薄膜包衣片对雄性动物的生殖能力有潜在的影响[3]。

7.4儿科患者用药 达洛鲁胺薄膜包衣片尚未在儿科患者确认其安全性和有效性。且儿科患者不是达洛鲁胺薄膜包衣片适用人群[3]。

7.5老年患者用药 在代号为ARAMIS的临床试验中，达洛鲁胺薄膜包衣片治疗组有954例患者，其中840例为≥65岁，占88.1%；467例≥75岁，占49.0%；老年患者与较年轻患者之间，在安全性和有效性并无总体差别[3]。

7.6肾损伤患者用药 严重肾损伤[eGFR=15～29 mL·min·1.73(m2)-1]，不接受血液透析的患者，对达洛鲁胺薄膜包衣片有较高的药物接触量，推荐减少服药剂量；轻度或中度肾损伤患者[eGFR=30～89 mL·min·1.73(m2)-1]无需调整剂量；终末期肾病患者[eGFR≤15 mL·min·1.73(m2)-1]，其对达洛鲁胺薄膜包衣片的药动学参数尚不清楚[3]。

7.7肝损伤患者用药 中度肝损伤 (Child-Pugh B级) 患者，对达洛鲁胺薄膜包衣片有较高的药物接触量，推荐减少服药剂量；轻度肝损伤 (Child-Pugh A级) 患者，无需调整服药剂量；严重肝损伤 (Child-Pugh C级) 患者，其对达洛鲁胺薄膜包衣片的药动学参数尚不清楚[3]。

8 知识产权状态与国内外研究进展

FDA给予研发公司达洛鲁胺薄膜包衣片排他性保护期至2024年7月30日期满。开发公司芬兰Orion制药公司在美国申请2份品种及适应证专利，“雄激素受体调节化合物”：US8975254和US9657003均已授权，专利期至2030年10月27日期满，相应的中国专利CN105061313也已授权，专利期至2030年10月27日期满。该公司申请2份制备及晶型美国专利“稳定结晶形式的羧酰胺衍生物及其非对映异构体”，US10010530和US10383853，也已授权，专利期至2036年1月28日期满，笔者尚未查阅到相应的在中国申请的专利。德国拜耳医药保健有限公司于2014年11月5日向国家食品药品监督管理局提出申请ODM-201300MG薄膜衣片进口注册证，于2016年5月31日获准临床试验，并于2017年3月20日在中国“药物临床试验登记与信息公示平台”公示开展；登记号为CTR20160361，拟招募1300例转移性去势敏感性前列腺癌患者，其中中国患者200例，国际多中心、随机、双盲、平行分组Ⅲ期临床试验，评价达洛鲁胺薄膜包衣片的安全性和有效性。试验尚在进行中，何时完成临床试验尚未透露。