吕光辉，陈黎

(湖北医药学院附属十堰市太和医院药学部，十堰 442000)

1 病例介绍

患儿，男，7岁，体质量27 kg。2018年11月13日，因“咳嗽、咯痰、间断性发热7 d”入院就诊。体检：体温 37.6 ℃，脉搏 105次·min-1，呼吸25次·min-1，血压 114/76 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，双肺呼吸音粗，可闻及较多哮鸣音，双肺底可闻及少许细小水泡音，胸部CT显示肺部炎症感染较严重，左右肺部各有一个阴影。血常规：白细胞计数 13.1×109·L-1，红细胞计数6.3×1012·L-1，中性粒细胞比率79.3%，淋巴细胞比率 47.7%，血红蛋白125 g· L-1，C反应蛋白1.7 mg·L-1，血小板计数372×109·L-1；痰液培养示铜绿假单胞菌感染，对注射用头孢哌酮钠/舒巴坦钠敏感。入院诊断：肺部深度感染，收至住院部进行对症治疗，依次给予0.9%氯化钠注射液100 mL+注射用头孢哌酮钠/舒巴坦钠(辉瑞制药有限公司，批号：X77505，头孢哌酮/舒巴坦=2：1)1.0 g，q12h，静脉滴注；5%葡萄糖注射液100 mL+盐酸氨溴索注射液(勃林格殷格翰药业有限公司，批号：728278)15 mg静脉滴注；0.9%氯化钠注射液250 mL+热毒宁注射液(江苏康缘药业股份有限公司，批号：180417)10 mL静脉滴注。2018年11月16日，体温恢复正常，不再咯痰，有间断性咳嗽。停用热毒宁注射液和盐酸氨溴索注射液。2018年11月19日，患儿双下肢水肿，尿量由900 mL·d-1减至200 mL·d-1。体温36.6 ℃，脉搏 108 次·min-1，呼吸 23次·min-1，血压 119/81 mmHg，丙氨酸氨基转移酶24.4 U·L-1，天冬氨酸氨基转移酶27.3 U·L-1，血清尿素氮10.2 mmol·L-1，血肌酐 122 μmol·L-1，钠114 mmol·L-1，钾4.7 mmol·L-1，氯69 mmol·L-1，二氧化碳总量19 mmol· L-1，尿液培养示无细菌滋生。请肾病内科专家及临床药师会诊，考虑注射用头孢哌酮钠/舒巴坦钠所致急性肾损伤，导致少尿症状。医嘱停用注射用头孢哌酮钠/舒巴坦钠，给予呋塞米注射液20 mg，静脉注射，bid，并适当补充电解质，2 d后患儿尿量恢复至900 mL·d-1。2018年11月22日，血清尿素氮 5.1 mmol·L-1，血肌酐 57 μmol·L-1。医嘱选择注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠(哌拉西林/他唑巴坦=8：1)2.2 g，q8 h，静脉滴注，后未出现少尿症状。

2 讨论

该患儿因肺部感染住院使用注射用头孢哌酮钠/舒巴坦钠、盐酸氨溴索注射液、热毒宁注射液。治疗3 d后体温恢复正常且不再咯痰，医嘱停用盐酸氨溴索注射液和热毒宁注射液，用药期间未出现不适症状。连续静脉滴注注射用头孢哌酮钠/舒巴坦钠，第7天出现双下肢水肿，尿量由900 mL·d-1减少至200 mL·d-1。不良反应的发生与使用注射用头孢哌酮钠/舒巴坦钠有合理时间关系。患儿体健，无肾脏疾病史，为首次注射用头孢哌酮钠/舒巴坦钠，虽联合使用盐酸氨溴索注射液和热毒宁注射液，但不良反应发生时盐酸氨溴索注射液和热毒宁注射液已停用3 d，可排除联合用药的影响。2018年11月19日患儿出现少尿症状后，尿液培养示无细菌滋生，故可排除泌尿系统感染。患病期间，饮食与往常一致，可排除饮食影响。不良反应发生时，肾功能异常，停止使用注射用头孢哌酮钠/舒巴坦钠第3天，患儿尿液恢复至900 mL·d-1，且复查肾功能正常。故结合患者不良反应出现的时间及表现，考虑不良反应的发生与注射用头孢哌酮钠/舒巴坦钠有关。根据药品不良反应(ADR)评定标准[1]判断，患者少尿很可能由注射用头孢哌酮钠/舒巴坦钠所致。

头孢菌素类抗菌药物肾毒性主要表现有肾衰竭、蛋白尿及血尿。肾毒性常见于第1代和第2代头孢菌素类药物，也有第3代头孢菌素类药物头孢哌酮[1-2]等致肾损伤的报道。目前头孢菌素引起肾损伤机制尚不完全明确。报道称肾毒性主要与细胞毒性相关[3-4]，即有机阴离子转运系统让药物分子从血液转入到肾小管上皮细胞后聚集，促进靶蛋白乙酰化，阻碍三磷腺苷(ATP)产生，最终导致细胞死亡；该类药物还可以通过脂质过氧化作用产生超氧化自由基，造成肾小管损伤[4]。注射用头孢哌酮钠/舒巴坦钠为第3代头孢菌素复合制剂，常见不良反应为变态反应、肝损伤、胃肠道反应等[5]。肾损伤少见，发生率0.3%[6]。在中国期刊全文数据库(CNKI)中以“头孢哌酮”“注射用头孢哌酮钠/舒巴坦钠”“肾损害”“不良反应”为关键词，共检索到注射用头孢哌酮钠/舒巴坦钠致肾损伤报道2例[7-8]，均为成人个案报道。研究表明，β-内酰胺类抗菌药物具有与γ-氨基丁酸拮抗剂相似的部分化学结构，肾功能不全患者用药时，头孢哌酮12 h尿排药量为19.9%～26.5%，一般肾功能异常时对其血药浓度及半衰期影响不大，但肾功能严重减退时半衰期延长[9]。儿童连续使用头孢哌酮50～100 mg·kg-1·d-1，超过7 d会损伤肾小管，尤其是大剂量更加严重[10]。而舒巴坦在肾功能异常的患者体内药动学发生改变，其半衰期可由原来的1.7 h延长至9 h，连续用药后极易引起药物在体内蓄积[11]。注射用头孢哌酮钠/舒巴坦钠说明书中儿童推荐剂量为30～60 mg·kg-1·d-1，该患儿最大剂量应为1.62 g·d-1，医嘱为2 g·d-1，属于超说明书剂量用药。本例患者为首次使用头孢哌酮钠/舒巴坦钠，在用药出现少尿后肾功异常，停药后肾功恢复正常。因此，可以推断该患者在超说明书剂量使用头孢哌酮钠/舒巴坦钠后引起肾功异常，最终导致不良反应。