马琮鉴，高健美，孔浩，徐应淑

(1.遵义医科大学药学院，遵义 563000；2.齐鲁医药学院，淄博 255213)

根皮苷是根皮素经糖基化后得到的衍生物，化学名称为1-( 2-(β-D-吡喃葡萄糖氧基) -4，6-二羟基苯基) -3-( 4-羟基苯基) -丙酮，分子式为C21H24O10，相对分子质量436.41。属于多酚类物质中的一种化合物，即黄酮类化合物中的二氢查尔酮类物质，主要来源于我国使用历史悠久、药食同源的植物——多穗石柯以及苹果属植物的嫩叶、茎、树皮中[1-2]。多穗石柯为壳斗科石柯属常绿植物，又称甜茶、多穗柯、野金柴或甘茶，主要分布于我国西南、华南各省[3-5]。多穗石柯嫩叶中根皮苷含量最高(3.1%)，而落叶、根、茎中含量甚微[6]。近年来研究发现，根皮苷具有多种药理活性，如抗氧化、降血糖、抗炎、抗肿瘤等。笔者在本文结合国内外对根皮苷的研究及笔者的研究工作，综述其药理作用及相关作用机制，以期为根皮苷后续研究提供参考。

1 抗氧化、抗衰老作用

根皮苷作为天然植物来源的小分子酚类化合物，由于其环氧己烷结构上带有3个酚羟基，且其中有2个游离型酚羟基，在苯环结构上带有3个酚羟基，有利于清除体内产生的过多活性氧(reactive oxygen species，ROS)，因此具有良好的抗氧化和抗衰老能力[7-8]。另外，有研究显示根皮苷(1～10 mg·mL-1)对不同类型自由基的清除能力依次为2，2’-连氮基-双-(3-乙基苯并二氢噻唑啉-6-磺酸)二铵盐[2，2'-azinobis-(3-ethylbenzthiazoline-6-sulphonate)，ABTS]自由基>二苯代苦味酰基(2，2-diphenyl-1-picrylhydrazyl，DPPH)自由基>羟基自由基>亚铁离子(Fe2+)自由基，具有一定浓度依赖性，且根皮苷总抗氧化能力与乙烯基和羟基数目有一定关系[9-10]。有研究表明，根皮苷(2～5 mg·mL-1)能够降低高脂膳食诱导的果蝇中ROS和脂质过氧化物丙二醛(MDA)含量，并增强超氧化物歧化酶1(superoxide dismutase，SOD1)、过氧化氢酶(catalase，CAT)和谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase，GSH-Px)活力而发挥抗氧化损伤作用，其作用机制与调控内源性抗氧化基因转录因子Nf-E2相关因子(Nf-E2 related factor-2，Nrf2)/血红素加氧酶-1(heme oxygenase，HO-1) 信号途径相关[11-13]。另外，根皮苷(40～80 mg·kg-1·d-1)还通过升高甲氨蝶呤导致肝损伤的雄性瑞士白化大鼠的肝脏总抗氧化能力，增加谷胱甘肽含量、人谷胱甘肽硫转移酶、CAT和SOD活性发挥保护肝脏作用，其机制与激活MAPK/Nrf2/JNK途径有关[14]。根皮苷(2～5 mg·mL-1)还可通过降低MDA含量并提高SOD和CAT活力发挥延缓果蝇衰老并抑制猪油诱导的果蝇氧化损伤[15]。此外，根皮苷(1～10 mg·mL-1)具有清除二苯代苦味肼基自由基和抑制羟基自由基产生作用[16]。值得注意的是，笔者所在课题组研究结果也表明，根皮苷(16～64 μmol·L-1)能够上调Nrf2蛋白表达，进而调控其下游HO-1表达，减少ROS和MDA含量，并提高抗氧化物酶SOD活力发挥抗过氧化氢诱导的大鼠肾上腺嗜铬细胞瘤细胞PC12氧化损伤的作用[17]。

以上研究结果均提示，根皮苷能够通过调控体内氧化和抗氧化平衡，发挥抗氧化、抗衰老作用。而根皮苷能否应用于氧化应激或衰老相关的疾病有待进一步研究。

2 降脂作用

有研究报道，根皮苷(100 mg·kg-1)可通过提高脂蛋白酯酶(lipoprotein lipase，LPL)活力，进而增加三酰甘油水解，发挥抗Triton WR1339诱导的小鼠高三酰甘油血症作用[18]。根皮苷(40～80 mg·kg-1·d-1或60～120 mg·kg-1·d-1)还可通过增加肥胖小鼠肝脏组织Raptor蛋白表达，降低磷酸化mTOR蛋白水平，降低血浆总胆固醇、三酰甘油并提高高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)水平，发挥抗肥胖小鼠糖脂代谢紊乱作用[19-22]。根皮苷(3～9 g·kg-1·d-1)还通过降低总胆固醇、三酰甘油并提高HDL水平发挥抗饲喂高脂高胆固醇饲料仓鼠高脂血症及动脉粥样硬化作用，其作用机制可能与调控小肠尼曼匹克C1型类似蛋白(niemann-pick type C1 like 1,NPC1L1)和羟甲基戊二酰辅酶A(3-hydroxy-3-methyl coenzyme A,HMG-CoA)还原酶以及mTOR/SREBP信号通路相关[23-26]。此外，根皮苷(200～800 μmol·L-1)能够通过降低人正常肝细胞L02细胞内三酰甘油含量，抑制肝细胞内脂滴沉积，增加肝细胞对葡萄糖的摄取和消耗，发挥抗油酸诱导的L02细胞糖脂代谢异常[27]。

以上研究结果显示，根皮苷具有良好降脂作用，但其作用机制有待进一步深入研究。

3 抗高血糖及其并发症作用

3.1降糖作用 有研究证明，根皮苷(300～600 mg·kg-1·d-1)能够有效降低四氧嘧啶诱导的糖尿病模型小鼠血糖水平，其作用机制可能与根皮苷特异性和竞争性抑制SGLT1和 SGLT2，但不影响葡萄糖转运蛋白表达有关[28-32]。根皮苷(5～40 mg·kg-1·d-1)可改善链脲佐菌素所致糖尿病大鼠血糖异常和脂质代谢紊乱，其机制与根皮苷具有胰岛素样作用和直接作用于HMG-CoA还原酶而减少胆固醇合成、并通过抑制磷酸二酯酶、降低cAMP分解、抑制三酰甘油分泌相关[33]。根皮苷(100 mg·kg-1·d-1)也能够降低自发性糖尿病模型肥胖(the spontaneously diabetic torii fatty rat，SDT)大鼠血糖至接近正常值[34]。此外，根皮苷(10～50 μmol·L-1)能有效降低人肝癌细胞HepG2的胰岛素抵抗作用[35]。

3.2抗高血糖所致眼损伤作用 根皮苷(200～800 μmol·L-1)能够抗糖基化低密度脂蛋白诱导的SD大鼠视网膜微血管内皮细胞凋亡，其机制与乳脂肪球表面生长因子8(milk fat globuble epidermal grouwth factor 8,MFG-E8)的表达逐渐上调相关[36-37]。根皮苷(100 mg·kg-1·d-1)还可改善SDT大鼠神经功能性损伤并预防视网膜异常。另外，根皮苷(20 mg·kg-1·d-1)通过干预氧化应激后视网膜神经病变、血管增殖和细胞凋亡发挥保护C57 BLKS/J db/db小鼠视力作用，其机制可能与根皮苷抑制糖原合成酶激酶-3途径活化，调控泛素蛋白酶体通路，减少晚期糖基化终未产物(advanced glycation end products,AGEs)产生相关[38]。

3.3抗高血糖所致肾损伤作用 有研究发现，根皮苷(200 mg·kg-1)能逆转非胰岛素依赖型糖尿病(non-insulin dependent diabetes mellitus，NIDDM)模型大鼠肾组织低氧，纠正肾小球高渗、蛋白尿和氧消耗增加[39]。而且，根皮苷(20 mg·kg-1·d-1)能够降低糖尿病肾病小鼠血糖，降低尿素氮、血肌酐，抑制微血管增生，发挥保护肾功能作用，其机制可能为调控酪氨酸蛋白激酶的信号传导，与转录激活因子信号通路和肾素水平有关[40]。

3.4抗高血糖所致心血管损伤作用 有研究发现，根皮苷(20 mg·kg-1·d-1)能够改善C57 BLKS/J db/db小鼠心肌脂代谢、保护心肌线粒体以预防心肌疾病发生，其作用机制可能与调控微粒体三酰甘油转运蛋白和凋亡相关蛋白激酶3有关[41]。亦有文献报道，根皮苷(20 mg·kg-1·d-1)能够保护C57 BLKS/J db/db小鼠主动脉内膜，减少内皮细胞损伤，改善中膜厚度，其机制可能与调控cGMP 依赖性环磷酸二酯酶/蛋白激酶C、NF-κB途径和JAK/STAT通路的激活与抑制有关[42]。

上述研究结果显示，根皮苷具有良好的降糖作用，并且对高糖所致并发症也有较好效果，但其作用机制有待深入研究。

3 抗脑缺血作用

体外研究表明，根皮苷(5 μmol·L-1)能够显著提高过氧化氢(H2O2)或高糖(葡萄糖>17.5 mmol·L-1)诱导的人神经母细胞瘤细胞SH-SY5Y或脑皮质神经元存活率，其机制与抑制SGLT介导的Na+和葡萄糖内流有关[43]；体内研究发现，根皮苷(40 μg)侧脑室给药可明显减少大脑中动脉闭塞(middle cerebral artery occlusion，MCAO)诱导的小鼠脑梗死体积，其机制与根皮苷抑制SGLT进而抗细胞凋亡信号有关[44]。此外，腹腔注射根皮苷(200 mg·kg-1)能够显著抑制双侧颈动脉闭塞(bilateral carotid occlusion，BCAO)诱导的雄性ddY小鼠海马CA3区细胞死亡，进而改善小鼠学习记忆障碍，其机制可能与抑制SGLT家族基因有关[45]。此外，腹腔注射根皮苷(40～200 mg·kg-1)还能够剂量依赖性缩小MCAO诱导的ddY小鼠梗死体积并改善神经功能缺损评分，抑制MCAO所致空腹血糖升高，其机制与根皮苷抑制大脑SGLT家族基因有关[46]。

上述研究结果显示，根皮苷具有良好的抗脑缺血作用，但其作用机制有待进一步研究。

5 其他作用

5.1抗皮肤损伤作用 根皮苷(50～1 500 μmol·L-1)能显著抑制紫外线B(ultraviolet radiation B,UVB)照射所致裸鼠红斑、表皮加厚以及皮肤脱落等损伤，亦能减少UVB照射诱导的HaCaT细胞凋亡，其机制与激活MAPK/NF-κB凋亡信号通路相关[47]。另外，根皮苷(10～1 000 mol·L-1)能够提高正常人角质形成细胞和成纤维细胞自我修复能力，其机制可能与调控mTOR信号通路及增加血管内皮细胞生长因子表达有关[48]。

5.2抗骨质疏松作用 根皮苷(10～200 μmol·L-1)能够促进快速骨老化小鼠SAMP6模型的成骨细胞分化和矿化，从而发挥抗骨质疏松作用，其机制与调控Wnt/β-catenin信号通路、NF-κB信号通路和MAPK信号通路相关[49]。

5.3抗肝纤维化作用 根皮苷(10～40 mg·kg-1·d-1)能够抑制血吸虫所致小鼠肝纤维化，其机制与促进胶原降解、抑制促纤维化因子、减少肝组织中浸润的炎症细胞进而抑制虫卵结节形成有关[50]。

5.4改善结肠炎作用 根皮苷(60 mg·kg-1)可以抑制葡聚糖硫酸钠所致急性结肠炎小鼠体质量减轻、腹泻、便血症状，改善结肠细胞形态和肠道刷状缘完整性[51]。

5.5抗心肌缺血-再灌注损伤作用 根皮苷(100 μmol·L-1)能够显著抑制Langendorff心脏灌注所致豚鼠心肌缺血诱导的缺血性挛缩，发挥防治急性全脑缺血所致心律失常作用，其机制与调控电压依赖性钙离子(Ca2+)通道并抑制Ca2+内流有关[52]。值得注意的是，根皮苷(100 μmol·L-1)也能够抗心肌缺血-再灌注损伤，其机制与降低心肌ATP含量，减少葡萄糖摄取，以及糖酵解有关[53]。

5.6植物雌激素样作用 根皮苷(10～100 μmol·L-1)还能够显著抑制雌二醇诱导的人乳腺癌细胞MCF-7细胞增殖，但是对雌二醇不敏感的MDA-MB-231细胞无影响，表明根皮苷具有植物雌激素样作用[54]。

以上研究结果显示，根皮苷具有良好的抗脑缺血、修复受损皮肤细胞、抗骨质疏松、抗血吸虫所致肝纤维化、防治急性全脑缺血下心律失常、抗心肌缺血-再灌注损伤、类植物雌激素等作用，但作用机制有待进一步研究。

6 展望

综上所述，根皮苷作为我国民间中药多穗石柯的主要活性成分之一，具有广泛的药理作用、良好的开发价值和临床应用前景，但在很多疾病的应用尚缺乏进一步研究。例如根皮苷作为一种天然来源并具有良好抗氧化和抗衰老活性的小分子化合物，能否透过血脑屏障并应用于氧化应激或衰老相关的中枢神经系统疾病，例如阿尔茨海默病、震颤麻痹等。因此，广泛并深入研究根皮苷的药理作用及其作用机制具有重要意义，值得进一步探索。