白慧，王小萍，张鹏，王煜

(宁夏医科大学总医院1.药剂科；2.感染疾病科，银川 750004)

不明原因发热(fever of unknown origin， FUO)在临床较为常见，因其病因复杂、表现迥异、缺乏特异性，涉及内、外、妇、儿多个科室，给临床诊疗带来较大困难。1961年PETERSDORF等[1]提出把发热持续>3 周，体温超过38.3 ℃(101℉)，且住院1周未能确诊者定义为FUO。我国在1999年全国发热性疾病学术研讨会将FUO定义为：发热持续2～3周以上，体温>38.5 ℃，经详细询问病史、体格检查和常规实验室检查仍不能明确诊断者[2]。

FUO病因多达200多种[3]，病因分类较多，按疾病种类可分为：感染性疾病、结缔组织病、恶性肿瘤和其他类疾病[4]。由于患者发热周期长，导致长期反复应用抗菌药物、非甾体抗炎药及糖皮质激素类药物，使临床不合理用药增多，给患者诊断及治疗带来诸多困难，延长了住院时间，增加经济负担。笔者在近3年的临床会诊中，协助临床医师参与全院86例FUO患者的用药方案制定，64例成功确诊并治愈或好转。现将笔者参与的几个典型案例分析总结报道如下。

1 感染性发热会诊

国内文献报道，感染性发热的病例占FUO总数的53.9%[5]，与文献[6]报道亦相似。这类患者常急性起病，伴寒战高热，体征不典型，应用抗菌药物治疗后症状缓解不明显或呈加重趋势，且感染部位及病原菌不明确，经过全院多学科会诊及后期的详细体格检查、实验室检查、影像学检查、病理性检查等才最终确诊。患者在治疗过程中，反复应用抗菌药物，但临床效果不明显，临床药师通过掌握的专业知识分析患者病史，可能感染的部位及病原菌，协助医师制定有效的抗感染治疗方案。

1.1典型病原菌致发热

1.1.1病例介绍 患者，女，41岁。2016年3月22日因突发上腹痛伴发热、意识不清、四肢无力、不能言语入住神经内科监护病房，初步诊断： ①急性脑梗死(双侧额叶、顶叶、左枕叶)；②糖尿病酮症酸中毒；③左肾结石；④脓毒症。给予抗感染、改善循环、脑保护、胰岛素微量泵泵入控制血糖等对症支持治疗。治疗期间患者血糖控制尚可，脑梗死病情稳定，神志恢复，抗感染先后给予头孢哌酮/他唑巴坦+乳酸左氧氟沙星注射液、哌拉西林/舒巴坦+替考拉宁+伏立康唑等药物治疗，患者仍持续高热，体温波动在39～40 ℃，给予赖氨匹林及吲哚美辛栓退热后，体温可降至37 ℃，但很快体温再次上升。血、小便、大便、脑脊液培养均阴性。2016年4月12日，患者入院第20天，查血常规结果示：白细胞11.18×109·L-1，中性粒细胞百分比81.4%，降钙素原(PCT)≤0.5 ng·mL-1，C反应蛋白(CRP)77.6 mg·L-1，仍持续发热，体温最高40.2 ℃。腹部彩色B超示：左肾下极皮质内见结石直径约1.4 cm。左肾下方见 3.1 cm×5.2 cm液性暗区环绕，透声差，考虑血肿、脓肿？2016年4月9日请泌尿外科医师会诊考虑肾周脓肿可能，后在B超引导下行穿刺引流，抽出清亮黄色液体约5 mL，送检培养，持续留置引流管，更换抗感染药物为亚胺培南西司他丁1 g，静脉滴注，q12h。患者穿刺引流后第1天体温有所下降，但第2天起再次出现高热，体温波动于39.0～39.5 ℃，2016年4月11日再次请泌尿外科会诊，考虑肾周脓肿不能确诊，无外科干预指征，遂于2016年4月12日申请全院会诊，明确患者发热原因。

1.1.2临床药师会诊分析 患者自入院后体温控制欠佳，合并糖尿病，且血常规升高，考虑发热与感染有关。根据患者临床表现及相关检查考虑发热与肾周脓肿可能性大，虽然穿刺液清亮，非脓性液体，但亦不能排除肾周脓肿感染可能。肾脏内科及泌尿外科会诊示：肾周脓肿容易误诊，例如临床症状不典型，有时表现为腹痛，肾区体征不明显；由于糖尿病合并症的存在，机体抵抗力低下，常无脓肿的典型表现；合并症糖尿病、肾结石、输尿管结石、尿路感染等疾病的存在，易混淆肾周脓肿的诊断[7]，且由于合并症的存在，感染多为混合感染，易出现多重耐药菌。结合上述科室会诊意见，临床药师考虑：①随着广谱抗菌药物的应用，肾源性途径已成为肾周脓肿的主要致病途径，致病菌也随之转变为需氧革兰阴性菌为主，尤以大肠埃希菌、变形杆菌等最常见[8]。②患者自入院后使用抗菌药物覆盖杆菌、耐药球菌及真菌，但耐药杆菌尤其严重产超广谱β-内酰胺酶的肠杆菌科细菌未能覆盖，结合患者病史及肾周穿刺引流后联合强效广谱抗菌药物亚胺培南/西司他丁体温曾下降，建议可在此基础上联合阿米卡星0.6 g，静脉滴注，qd。

1.1.3会诊追踪 会诊方案予以采纳。3 d后患者体温逐渐下降，最高37.6 ℃，同时穿刺液培养回报示大肠埃希菌，对头孢他啶、氨曲南、左氧氟沙星等耐药，对亚胺培南/西司他丁、庆大霉素、阿米卡星等药物敏感。继续上述药物治疗1周后，患者体温、血常规完全正常。经专科治疗并继续抗感染治疗1周，患者血糖控制平稳，脑梗死病情稳定出院。

1.2非典型病原菌致发热

1.2.1病例介绍 患者，女，38岁。主因“头痛、间断性发热4个月余”，于2016年1月14日入住我院。患者既往有“系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎”1年余，规律口服醋酸泼尼松15 mg，qd，羟氯喹200 mg ，qd，服用糖皮质激素及免疫抑制药期间曾发生肠穿孔，当时行手术治疗，后因头痛、发热在院外诊断脑脓肿，予以头孢曲松钠、莫西沙星、奥硝唑、氟康唑、美罗培南、万古霉素等抗感染治疗近2个月。此次再次发病入住我院，入院时患者头痛呈持续性胀痛，恶心，无呕吐，无四肢抽搐等，患者发热，体温高达39.0 ℃，入院后颅脑磁共振检查提示：左侧枕叶囊性病变，周围片状水肿，考虑脓肿吸收后改变，炎性肉芽肿形成。初步诊断：①脑脓肿(左枕叶)；②系统性红斑狼疮，狼疮性肾炎；③直肠穿孔肠切除、肠造瘘术后。患者入院后脑脊液(cerebrospinal fluid ，CSF)常规：白细胞565×106· L-1，潘氏实验阳性++；CSF生化检查：蛋白质1.68 g·L-1，葡萄糖1.88 mmol·L-1，氯116.8 mmol· L-1。多次血培养、脑脊液培养阴性，给予万古霉素(1 g ，静脉滴注，q8 h)+美罗培南(1 g，静脉滴注，q8h)抗感染治疗，患者仍头晕、头痛、每日发热，体温最高39.2 ℃。2016年1月25日，请神经外科医院会诊，考虑脓肿较小无外科干预指征；同时，请风湿科医师会诊考虑系统性红斑狼疮稳定，暂不考虑狼疮性脑炎。由于患者病史长，使用抗菌药物时间长，多而杂，发热原因不能明确，脑脓肿病原菌不明确，遂于2016年1月27日申请全院会诊。

1.2.2临床药师会诊分析 患者明确系统性红斑狼疮后，服用糖皮质激素及免疫抑制药近5个月出现脑脓肿，自发病后使用多种抗菌药物2个月余，病情反复，目前主要问题为持续高热，仍考虑脑脓肿引起可能性大。患者病原菌始终不明确，抗菌药物无法针对性治疗，根据患者病史及用药史，考虑：①80%～90%脑脓肿为多重微生物感染，多数情况下有25%为病原体不明者[9]，建议仍需多次血培养及脑脊液培养，寻找病原菌。②入院前患者曾使用多种抗感染药物，覆盖革兰阳性球菌、革兰阴性杆菌、厌氧菌、真菌等，既往及目前用药品种均能透过血脑屏障，给药剂量正确，但患者仍头痛、高热，病情无好转，加之患者属于免疫缺陷人群，需考虑到不常见的病原体：如诺卡菌属、结核分枝杆菌、隐球菌等[9-10]，故可将抗菌药物经验性调整为：停用万古霉素，换用利奈唑胺，因利奈唑胺不仅对耐药革兰阳性球菌有较强的抗菌作用，且对诺卡菌有效，CERCENADOR等[11]分离51例诺卡菌，分析评价9种抗菌药物的疗效，发现利奈唑胺具有最小的最低抑菌浓度(MIC)值，甚至包括耐阿米卡星和磺胺类药物的菌株。美罗培南入院后使用10 d，对阴性杆菌有强大抗菌作用，可继续目前剂量使用，因利奈唑胺联合美罗培南亦是颅内诺卡菌感染的备选方案[12]，同时考虑到磺胺类药物仍是诺卡菌感染的首选药物，建议可经验性口服复方磺胺甲唑(TMP-SMZ) 3片，tid；③患者颅内隐球菌感染不能除外，可加用伏立康唑首剂6 mg·kg-1，q12h，维持剂量4 mg·kg-1，q12h ，静脉滴注；④患者属免疫低下人群，结核性脑脓肿亦不能除外，可先主要针对以上2类特殊细菌进行治疗，后期可在治疗过程中根据治疗反应，进一步完善检查，若仍无阳性结果，可请相关科室再次会诊，是否给予诊断性治疗。

1.2.3会诊追踪 会诊方案予以采纳。上述方案治疗1周后，患者头痛较前减轻，体温呈下降趋势，最高37.8 ℃，CSF常规：白细胞205×106· L-1，较前明显降低。继续该方案治疗1周后，患者脑脊液培养为鼻疽诺卡菌，验证了初次的会诊判断。药敏示对磺胺类药物、亚胺培南耐药，对利奈唑胺、阿米卡星敏感，故调整治疗方案为：停用美罗培南、伏立康唑、TMP-SMZ，继续使用利奈唑胺+阿米卡星治疗。患者病情一度控制良好，头痛较前明显减轻，CSF白细胞降至50×106·L-1，治疗有效。后因患者狼疮性肾炎复发，转至外地医院进一步就诊。

2 非感染性发热会诊

在非感染性FUO中以结缔组织病和恶性肿瘤常见，结缔组织病是FUO患者居第1位的非感染性疾病。国内报道系统性红斑狼疮、原发性干燥综合征、成人Still病等是常见的结缔组织病[13]，但随着诊断技术和对疾病的认识提高，一些少见疾病如脂膜炎、血栓性血小板减少性紫癜等逐渐增多[14]。

2.1病例介绍 患者，男，47岁。主因“寒战、发热不适伴纳差15 d”，于2017年9月18日入住急诊科。患者入院前在当地医院给予清热、抗感染、补液等对症治疗6 d，无好转遂转入我院，入院时患者仍寒战、发热，最高体温40 ℃，伴腹痛，以上腹部为著，伴食欲减退，餐后腹胀感明显。无胸闷气短、无咳嗽咯痰、无尿频、无尿急等其他不适。入院后查血常规示：白细胞5.32×109·L-1，中性粒细胞百分比 80.4%，PCT≤0.5 ng· mL-1，CRP 112.0 mg· L-1，红细胞压积63 mm·h-1，肝肾功能无异常。胸部CT检查无异常，腹部CT示：阑尾区见斑点状高密度影，回盲部见脂肪间隙浑浊，见渗出影，临近腹膜增厚，考虑阑尾炎可能。初步诊断：发热待查：阑尾炎并阑尾周围脓肿形成。给予头孢他啶+奥硝唑抗感染治疗3 d，患者仍间断发热，最高体温39.2 ℃，同时患者出现腹泻，腹痛较前缓解不明显，临床医师考虑发热与回盲部病变相关，将抗菌药物调整为亚胺培南/西司他丁+万古霉素联合抗感染治疗。调整治疗5 d后，患者仍间断发热，体温高峰较前下降，最高38.2 ℃，白细胞、中性粒细胞正常，PCT、CRP正常，红细胞压积 58 mm·h-1，无腹泻，腹痛较前有缓解，继续当前方案治疗。自2017年9月28日起，患者连续2 d体温再次升高，最高39.5 ℃，期间完善血培养、G实验、病毒全套、骨髓活检、肥达氏反应等无异常。免疫球蛋白、补体及类风湿因子阴性，ENA-AbSSA、ENA-AbSSB、ENA-AbRo阳性，抗核抗体1：320。患者发病至今体质量下降近10 kg。请普通外科医生会诊：患者CT提示阑尾炎，但腹部体征不明显，不考虑阑尾引起发热；风湿科医生会诊：患者虽风湿相关指标阳性提示狼疮、类风湿关节炎可能，但更多见于干燥综合征，患者仅表现抗体阳性，无临床症状，亦不考虑。感染疾病科医生会诊考虑：是否存在真菌感染及药物热可能？放射科医生会诊：不考虑阑尾炎或腹腔淋巴瘤可能，考虑脂膜炎可能性大，确诊需病理活检。因患者发热原因不明，广谱抗菌药物治疗效果不佳，遂申请临床药师会诊协助下一步药物治疗方案制定。

2.2临床药师会诊分析 综合各科室会诊意见考虑：①患者病史近1个月，以发热为主要表现，入院后初步考虑阑尾周围脓肿，给予强效广谱抗菌药物治疗，病原菌覆盖广泛，临床治疗效果不明显，考虑非感染性发热可能性大。②患者既往无基础疾病，真菌感染暂不考虑；患者入院使用相关药物之前已发热半个月余，药物热暂不考虑。③患者入院时实验室检查白细胞、PCT正常，中性粒细胞及CRP较高，给予亚胺培南/西司他丁+万古霉素治疗后降至正常，考虑前期可能存在感染，但给予治疗后以上指标基本正常，再次出现高热，且完善相关感染检查无阳性发现，考虑发热与感染可能性不大。结合风湿科会诊意见，同意放射科意见，脂膜炎可能性大。该病是一种少见的慢性非特异性炎症反应及纤维化病变[15]。其主要病理改变为肠系膜脂肪组织的变性、坏死、炎细胞浸润及纤维化。 目前公认与细菌感染、腹部外伤、手术、血管损伤、过敏反应、自身免疫反应等多种因素有关[16]。绝大部分患者均以发热、腹痛、腹泻、腹部肿块就诊，多误诊为腹腔肿瘤、肠梗阻、急腹症、淋巴瘤等[17]。④建议停用目前所有药物，给予甲泼尼松龙琥珀酸钠40 mg，静脉滴注，qd， 病情控制后逐渐减量改为口服药物。文献报道，脂膜炎尚无特效治疗，在急性炎症期或有高热等情况下，一般应用糖皮质激素，疗效明显[18]。

2.3会诊追踪 临床医师同意临床药师会诊方案。给予激素治疗第2天，患者体温即下降，之后连续3 d体温正常，无腹痛、腹泻、精神好转。因患者拒绝行病理活检，遂出院继续服用泼尼松20 mg，1个多月后自行停药。半年后，患者病情复发，再次就诊我院，病理诊断示肠系膜脂膜炎。

3 药物热会诊

药物热是临床常见的药源性不良反应之一。在我国药物热占院内发热2.5%～10.0%，其中抗菌药物致药物热占20%[19]。药物热常伴药疹，也有不伴药疹的单纯性药物热，无药疹的药物热给临床诊断增加了一定的难度，且药物热诊断缺乏特异性的诊断标准，主要采取排除性诊断判断用药与发热两者之间的关联性，只有在药物停用后体温消退才能确立诊断。药物热尤其与合并感染性疾病的发热较难鉴别，容易引起误诊误治。临床药师通过掌握药物热的临床表现及诊断依据，对于协助医生及时识别和处理药物热，进一步提高合理用药水平具有重要意义。

3.1病例介绍 患者，男，2岁。主因“腹胀、腹痛伴发热、恶心呕吐、停止排便排气5 d”入院，入院诊断：急性肠梗阻。患儿完善相关检查后在全麻下行“小肠切除吻合术”，术后诊断：①粘连性肠梗阻；②小肠异物并穿孔。术后间断发热，体温最高38.5 ℃，白细胞10.9×109·L-1，中性粒细胞百分比80.2%，临床医师考虑患儿术后合并腹腔感染，给予头孢他啶0.5 g，q12h+甲硝唑0.2 g，qd，静脉滴注，抗感染治疗5 d，患儿仍有低热，最高体温38 ℃，遂将抗菌药物调整为：美洛西林舒巴坦0.75 g，静脉滴注，q8h。调整后3 d，患儿体温逐渐趋于正常，一般情况可，无腹痛腹胀、无恶心呕吐。第7天夜间，患儿无明显诱因再次出现高热，体温最高39.2 ℃，白细胞5.65×109·L-1，中性粒细胞百分比为62.1%，PCT≤0.5 ng· mL-1，CRP 20.63 mg·L-1。次日查看患儿引流管在位通畅，无脓性液体引出，继续予以美洛西林/舒巴坦抗感染治疗2 d，患儿仍间断有高热，发热时伴寒战，体温最高39.0 ℃，经给予对症处理后体温可恢复正常。由于患儿临床体征改善，但仍反复高热，发热原因不明，遂提请临床药师会诊协助治疗。

3.2临床药师会诊分析 临床药师查看患儿精神尚好，已给予流质饮食，无明显腹部不适。仔细询问患儿家属，患儿每日发热为午后显著，发热时不伴有皮疹及心率加快，综合患儿病史，临床药师考虑患儿由美洛西林/舒巴坦引起药物热可能性大。分析如下：①患儿经头孢他啶联合甲硝唑抗感染治疗，5 d 后体温控制不佳，换用美洛西林/舒巴坦，3 d后体温恢复正常，于治疗第7天夜间再次出现高热，在此期间治疗药物未做调整；②患儿精神较好，除发热外无其他明显不适，也没有新的明显感染病灶，且原来的感染病灶已经基本治愈；③患儿再次出现发热后白细胞、中性粒细胞百分比、PCT均正常，仅CRP轻度升高；④文献总结的药物热临床特点有：患者一般情况好，药物热潜伏期为 4～22 d，绝大多数体温≥38.5 ℃ ，热型不规则，发热都集中在下午或者夜间，发热时不伴有心率加快[20]；⑤患儿使用药物为临床报道发生药物热概率高的药物。文献[21-22]报道：抗菌药物、中药制剂和神经系统药物的药物热发生率较高，其中抗菌药物尤以头孢菌素类、青霉素类和糖肽类药物发生药物热的构成比最高。本例患儿发热特点基本符合上述药物热的临床特点，故高度怀疑。建议立即停用美洛西林/舒巴坦。

3.3会诊追踪 临床药师会诊方案予以采纳。患儿停用美洛西林/舒巴坦后第2天，未再出现发热，符合药物热停药后24～48 h内体温即恢复正常的规律。继续观察2 d后仍未再发热，遂办理出院。

4 结束语

目前，临床药师参与药物治疗会诊的范围呈逐渐拓宽的趋势，从单纯的药物品种、给药途径的选择，到药物治疗方案、调整解决药物治疗中的矛盾问题，再到复杂的不明原因发热，帮助医师诊断及处理药源性疾病的救治等，多角度、多方位体现了临床药师在开展临床药学工作的过程中，其技术水平和工作能力的不断提高。同时，也对临床药师提出了更高的要求与挑战，需要在工作中不断学习与总结经验，与医、护携手更好地为患者服务。