方 超，杨丽娟，李 强

(1.右江民族医学院附属医院儿科，广西 百色 533000;2.右江民族医学院研究生 学院，广西 百色 533000)

支气管哮喘(简称哮喘)是儿童时期常见的由多种炎症性细胞、气道结构细胞和炎症介质参与的气道慢性炎症性疾病。哮喘气道炎症表型包括嗜酸性粒细胞型、混合细胞型、中性粒细胞型及寡细胞型，在各种炎症表型中，嗜酸性粒细胞哮喘最常见[1]。气道炎症表型影响着哮喘的临床表现和对治疗的反应性，研究认为嗜酸粒细胞性哮喘对激素有良好的反应[2，3]。然而，这些研究多集中在稳定期哮喘患者气道炎症表型,当患者哮喘急性发作时气道炎症表型可能会发生改变,对治疗的反应性亦有不同[4]。有研究发现，儿童嗜酸性粒细胞哮喘比其他炎症表型哮喘更易出现中到重度发作[5]。因此，寻找哮喘气道炎症标记物以评估控制水平、指导优化哮喘治疗是目前研究热点之一。目前检测气道炎症方法主要有纤维支气管镜下黏膜活检、支气管肺泡灌洗(BALF)、支气管激发试验-气道高反应性测定(BHR)、诱导痰检测(SI)、呼出气冷凝物检测、嗜酸细胞阳离子蛋白及骨膜素测定等，这些检查各有利弊。近年来，呼出气一氧化氮(Fractional exhaled nitric oxide，FeNO) 作为一种无创的直接检测气道炎症的生物指标物，其在呼吸系统疾病诊疗作用正日益受到关注。本文主要对FeNO在评估儿童哮喘控制水平和指导优化治疗的现状作一综述。

1 FeNO产生与作用

FeNO主要来自下呼吸道上皮细胞，当气道存在炎症时，2型Th细胞产生的IL-13、IL-4可使气道上皮细胞中NO合成酶表达增多，L-精氨酸与氧气在NO合成酶及辅助因子的共同作用下产生NO[6]。NO作为一种重要信号因子，在呼吸道具神经传递、舒张微血管、扩张支气管和免疫增强等多种功能。动物研究表明，浓度较低时，NO具有支气管扩张剂的作用，而浓度较高时，NO具有促发炎性反应从而收缩气道的作用。临床可通过在线潮气测量法、 离线潮气测量法、 一口气法等非侵入性的方式测量FeNO的水平[7]。不同呼气流速检测反映不同气道NO水平，呼气流速为50ml/s主要检测大气道NO水平，呼气流速为200ml/s主要检测小气道NO水平。FeNO不仅是气道嗜酸性细胞炎症有用的生物标志物，也可评估与判断气道不同类型炎性反应，并根据这些炎性反应做出哮喘的辅助诊断、病情评估、哮喘恶化预测及指导治疗等[8]。

2 FeNO对哮喘控制的评估作用

FeNO对哮喘控制的评估主要是对气道炎性反应程度的评估，FeNO可随哮喘加重而逐渐升高，在症状缓解后降低，对FeNO水平的检测可以预测哮喘病情严重程度。Nguyen等对越南地区儿童FeNO水平和哮喘控制之间的相关性进行研究，结果显示中度哮喘患者FeNO水平明显高于轻度哮喘患者[9]，提示FeNO浓度可以评估哮喘的严重程度。国内学者研究也支持FeNO可在一定程度上反映哮喘炎性反应控制程度，同时在1～3岁的小年龄患儿中也同样适用[10-12]。韩国学者Yang等研究发现FeNO的最高值及FeNO>21ppb的频次与未来哮喘失控独立相关[13]。Visitsunthorn等认为FeNO达到31ppb是预测哮喘发作的最佳截断点[14]。还有研究发现即使在没有临床症状的患儿中，FeNO升高提示哮喘患儿面临着哮喘失控的风险，与病情恶化风险相关[15-16]。尽管目前大多研究都肯定了FeNO在哮喘病情预测中存在作用，但是也有学者研究得出不同结论，Neelamegan等通过荟萃分析发现不支持FeNO与哮喘严重程度之间存在关联，认为FeNO与哮喘控制水平之间的一致性较差[17],Thomas等研究也得出类似结论，认为FeNO对病情的预测可能更适用于某些特定的表型(特应性哮喘、嗜酸性哮喘或IgE升高的哮喘患者)或特定的季节(秋季而不是其他季节)[18]，这些因素会导致FeNO在预测哮喘失控性方面的准确性较低。因此，为了提高预测准确性，主张FeNO应联合其他方法如肺功能、支气管舒张试验或血嗜酸性粒细胞计数等进行哮喘病情预测。

3 FeNO对指导优化哮喘治疗的作用

目前哮喘治疗评估是根据症状及肺功能，但两者都不能直接反映气道炎性反应程度。气道慢性炎性反应的严重程度与哮喘控制水平和疾病的严重程度相关，因此对于哮喘治疗的监测评估,气道炎性反应程度的评估是至关重要的[19-20]。大多数研究提示使用FeNO连续监测可作为哮喘治疗方案调整的客观依据，并且具有一定益处，如降低治疗成本、降低哮喘恶化频率、减少哮喘急性发作等，但需要参考FeNO切点值或基于基线的变异率。美国胸科学会(ATS)根据FeNO水平将儿童嗜酸性气道炎性反应分为3级并给予相应治疗对策：<20ppb为炎性反应轻或控制良好，吸入糖皮质激素(ICS)可以考虑减量或停药；20～35ppb为气道炎性反应部分控制或结合临床症状确定气道炎性反应的存在与否，需继续目前ICS剂量或结合临床慎重考虑；>35 ppb为气道炎性反应持续存在或炎性反应未控制、ICS抵抗或剂量不足。Peirsman等对99例持续性过敏性哮喘患儿进行多中心、单盲、随机对照试验，哮喘的治疗由FeNO测量指导。在52周评估控制情况下，得出的结论是虽然儿童哮喘治疗中的FeNO测量不能改善无症状日数的比例，但确实可使患儿减少白三烯受体拮抗剂和ICS剂量[21]。Zeiger等将12岁以上哮喘患儿FeNO分为低(<25 ppb)、中(25～50 ppb)、高(>50 ppb)三个级别，基于FeNO水平分级治疗,结果发现FeNO指导治疗使哮喘急性发作率较低[22]。Morphew 等将12岁以上哮喘患儿FeNO>35 ppb，12岁以下>20 ppb作为调整治疗的指标，通过为期1年的352次随访，发现基于FeNO的治疗决策算法在控制哮喘能起重要作用[23]。李岚等采用连续3次ACT评分≥23分且连续3次FeNO<20 ppb或连续2次相邻访视间FeNO值变化在20%以内(当FeNO≥20 ppb时)，给予降阶梯治疗,减少用药量[24]。这些研究提示FeNO用于指导某些特定表型哮喘治疗，患儿都能获得一定益处。但也有研究认为在非特应性或控制良好的哮喘患儿中FeNO不适用于依从性的监测，如Zitt提出FeNO对依从性监测主要适用于控制欠佳的Th2驱动的嗜酸性粒细胞炎症患者[25]。因此，FeNO对哮喘治疗依从性的监测需要符合一定条件，其主要适用于有随激素治疗而变化的FeNO水平、具有特定表型及非控制性哮喘患儿。

4 结语与展望

在临床上很多呼吸道疾病都可产生气道炎性反应，寻找一种直接、简单的检测气道炎症生物指标尤为重要。通过无创技术检测FENO能直接反映气道炎性反应程度，可用于多种肺部疾病的诊断与治疗评估，目前FeNO应用最多的还是评估哮喘的诊断和治疗。为判断哮喘病情控制的情况，可以在治疗期间反复多次测量 FENO 值来判断治疗反应，决定哮喘患儿ICS调整，这样的临床监测使病情更加客观准确，也更为有效地预测哮喘急性发作的可能性[26]。但由于目前国内外仍缺乏临床广泛运用的FeNO指导方案，同时患者本身及外界的干扰使得FeNO变化范围很大。因此，在检测FeNO时需要排除影响因素，现阶段仍须结合其他评估或检测手段以提高儿童哮喘诊疗的准确率。相关特定哮喘表型FeNO变化及阈值确定有待今后进一步研究。